《Brain and Behavior》：Association Between Peripheral IL-6 Levels in the Acute Stage of Stroke and Poststroke Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis
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本综述系统评价了22项研究共4928名参与者，发现卒中急性期外周白细胞介素-6（IL-6）水平升高与卒中后抑郁（PSD）风险显著相关（标准化均数差SMD=0.66，95%置信区间CI=0.42–0.90）。亚组分析显示，卒中发病1天内采集血清样本、使用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估、出院后随访时，IL-6与PSD的关联更显著。研究为PSD的炎症机制提供了循证依据，提示IL-6可作为早期预测生物标志物。
引言
卒中是一种常见且危害严重的脑血管疾病，伴随高致残率和死亡率。卒中后抑郁（PSD）是卒中后出现的复杂情绪问题，全球发生率高达43.3%–80%，严重影响患者康复进程和生活质量。PSD患者通常在卒中后3个月内出现持续情绪低落、思维迟缓、兴趣减退甚至自杀意念。目前PSD诊断主要依赖结构化访谈和抑郁评估量表，缺乏统一的客观判断标准。
神经炎症在PSD发病机制中起关键作用，涉及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍、脑源性神经营养因子（BDNF）减少、神经递质及受体改变以及神经可塑性降低等途径。白细胞介素-6（IL-6）作为一种多效性细胞因子，在抑郁症病理机制中发挥重要作用，尤其与HPA轴功能障碍和神经递质代谢异常密切相关。IL-6与食欲减退、睡眠障碍、情绪低落和无价值感等症状的关系已得到证实。IL-6在神经生物学机制中的关键作用表明其在抑郁症诊断和治疗效果评估中具有重要意义。
IL-6病理学对PSD的影响
IL-6于1986年首次被报道，当时被认为是B细胞刺激因子。目前认为IL-6是白细胞介素家族成员，由信号蛋白组成，促进免疫和非免疫细胞间的相互作用。单核细胞和巨噬细胞是外周IL-6的主要生产者，而中枢系统中IL-6主要由小胶质细胞分泌。IL-6在免疫细胞的活化、分化、增殖、成熟、迁移和黏附中至关重要，主要功能是控制免疫和炎症反应中的细胞增殖、分化和活化。
作为促炎细胞因子，IL-6在神经炎症相关神经系统疾病的发病机制中也发挥作用。IL-6通过激活Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路，促进神经炎症和介导血脑屏障破坏。IL-6具有两种信号通路：反式信号通路（sIL-6R）和经典信号通路（mIL-6R），分别产生促炎和抗炎作用。这两种IL-6信号通路的失调和IL-6的过度产生最终导致抑郁、神经炎症、自身免疫疾病和癌症发展。
卒中后，小胶质细胞分化为M1和M2表型，星形胶质细胞分化为A2型。活化的M1小胶质细胞释放高浓度IL-6，增加吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）合成，促进星形胶质细胞向A1型转化。同时，外周系统中的单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞在卒中后加速分泌IL-6。在神经炎症过程中，外周IL-6水平高达100 ng/mL，是健康个体的20倍。由于卒中诱导的血脑屏障完整性破坏，外周血中的IL-6进入大脑，触发进一步的免疫细胞浸润和小胶质细胞活化。
升高的IL-6作用于HPA轴，触发正反馈调节，导致糖皮质激素升高和色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）过度表达。在IDO和TDO作用下，L-色氨酸不能转化为5-羟色胺（5-HT），而是转化为犬尿氨酸和喹啉酸。颞叶皮层和左额叶皮层中5-HT的急剧减少最终导致PSD。喹啉酸与活性氧结合降低BDNF表达，同时激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。BDNF通过激活与神经发生和突触发生相关的通路在脑区调节抑郁症状中起关键作用，其减少与PSD密切相关。
星形胶质细胞中犬尿氨酸转化的犬尿酸也促进NMDA受体功能。NMDA受体的兴奋性导致谷氨酸过度释放，其兴奋性毒性与突触可塑性降低和神经细胞死亡增加相关，最终促进PSD发生。此外，IL-6还能直接激活星形胶质细胞过度释放谷氨酸并参与PSD形成。除5-HT外，其他单胺类神经递质多巴胺和去甲肾上腺素的缺乏也是PSD发展的重要因素。多巴胺由酪氨酸合成，以四氢生物蝶呤（BH4）为关键辅因子。IL-6诱导的氧化应激促使BH4转化为二氢生物蝶呤，从而减少多巴胺合成。随着多巴胺合成减少，多巴胺β-羟化酶将多巴胺转化为去甲肾上腺素的作用减弱，最终减少去甲肾上腺素合成。多巴胺和去甲肾上腺素产生减少最终导致PSD。
材料与方法
本研究遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南。通过检索Cochrane Library、PubMed、Embase和Web of Science数据库，从建库至2024年11月，使用检索策略：("interleukin-6" OR "IL-6" OR "inflammatory marker" OR "Inflammatory Factor") AND ("poststroke of depression" OR "depression after stroke" OR "poststroke depression" OR "PSD")。
纳入标准包括：卒中诊断符合世界卫生组织标准；发病1个月内入院；使用专业抑郁量表评估PSD；所有参与者为成人；研究类型为队列或病例对照研究；可提取数据；文章为英文发表。排除标准包括：重复发表数据集；无可用数据研究；综述、信件、评论、病例报告、摘要、方案和会议总结；非英文发表研究。
两名研究人员独立去除重复文献，浏览文章标题、摘要和关键词后仔细阅读全文，选择符合纳入和排除标准的文章。提取第一作者、发表年份、国家、样本量、性别差异、年龄、卒中病因、抑郁评估时间点、样本采集时间、IL-6水平等关键要素。使用Newcastle-Ottawa量表（NOS）评估研究方法学质量，最高9星，分为受试者选择（4项）、组间可比性（1项）和结果（3项）三个部分。
使用Stata 18.0计算PSD幸存者和非PSD患者IL-6浓度的标准化均数差（SMD）和置信区间（CI），评估IL-6水平与PSD的关系。通过I2检验异质性，25%、50%和75%分别视为低、中、高度异质性。若异质性为中或高度（p < 0.05，I2 > 50.0%），选择随机效应模型分析；否则选择固定效应模型。基于种族、卒中类型、样本来源、抑郁评估量表评分、采血时间、抑郁评估时间点和研究质量进行亚组分析。进行meta回归分析深入探索异质性来源，协变量包括女性比例、平均年龄、体重指数（BMI）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分和受教育年限。使用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。
结果
文献选择
初步识别706篇与急性卒中后抑郁患者IL-6水平相关文章。首先去除235篇重复文献，通过标题和摘要初步筛选删除412篇。59篇文章符合全文检索资格，根据纳入和排除标准排除39篇，最终纳入20篇原创文章。由于Yang等研究中卒中后第2天和第8天均采集了IL-6血清样本，分别用Yang（a）和Yang（b）区分。Korostynski等在卒中后第8天和3个月评估抑郁症状，分别用Korostynski（a）和Korostynski（b）区分。因此，本荟萃分析纳入20篇文章，实际显示22项结果。
特征和质量评估
共纳入4928名参与者，其中PSD组1665例患者，非PSD组3263例患者。纳入的22项研究基本特征显示，第一作者、发表年份、国家等要素见表1。值得注意的是，纳入研究总体质量较高，NOS评分6–9分。
IL-6水平
荟萃分析
异质性明显（I2 = 92.7%，p < 0.001）。使用随机效应模型分析PSD患者与对照组IL-6水平差异。合并值显示PSD患者IL-6水平显著高于对照组（SMD = 0.66，95% CI = 0.42–0.90）。
敏感性分析
结果显示无研究对主要结果的综合效应有显著影响，表明结果稳定。
亚组分析
基于种族、卒中类型、抑郁评估量表、抑郁评估时间、样本采集时间、样本来源和NOS评分差异进行七项亚组分析。欧洲亚组IL-6异质性小（I2 = 0%，p = 0.44）。分析仅纳入急性缺血性卒中（AIS）患者的11篇文章时，IL-6水平上调仍显著（SMD = 0.85，95% CI = [0.62, 1.07]，p < 0.001）。基于抑郁评估量表的亚组分析显示，根据汉密尔顿抑郁（HAMD）量表，PSD患者IL-6浓度明显升高（SMD = 3.31，95% CI = [1.86, 4.75]，p < 0.001），但根据Beck抑郁清单快速筛查（BDI-FS）评估的患者不显著（SMD = 1.22，95% CI = [?0.18, 2.62]，p = 0.09）。无论抑郁症状评估在3个月内或之后进行，PSD患者IL-6水平均高于非PSD患者，但出院时无显著差异（出院时：SMD = 1.76，95% CI：?0.42–3.94，p = 0.11；≤3个月：SMD = 2.81，95% CI：1.50–4.12，p < 0.001；>3个月：SMD = 3.17，95% CI：0.62–5.71，p < 0.05）。值得注意的是，卒中后1天内采集血样时，较高IL-6水平与PSD发生率的关联更显著（SMD = 1.34，95% CI = [0.89, 1.78]，p < 0.001），异质性显著降低（I2 = 17%，p < 0.001）。此外，血清测量外周IL-6浓度结果显著（SMD = 3.17，95% CI = [1.63, 4.72]，p < 0.001）；但血浆不显著（SMD = 3.14，95% CI = [?0.13, 6.40]，p = 0.06）。高质量研究中，IL-6水平异质性略降低（I2 = 81%，p < 0.001），显著性未改变（SMD = 0.76，95% CI = [0.56, 0.95]，p < 0.001）。
偏倚分析
漏斗图视觉不对称，更多点分布在左侧。Egger检验结果显著（p = 0.000），提示潜在发表偏倚。使用剪补法进一步探索后获得相似结果。
回归分析
Meta回归分析显示年龄、性别、BMI、NIHSS评分和受教育年限不能解释高度异质性。
讨论
结果解释
本研究中PSD发生率为33.79%，与既往研究相似。22项研究4928名参与者结果显示，卒中急性期（根据既往研究将卒中后第一个月定义为卒中急性期）PSD患者IL-6水平显著高于非PSD组。这些发现表明，就PSD而言，IL-6可能是卒中急性期患者诊断和预测治疗反应的潜在生物标志物。
当前分析的一个关键发现是PSD与外周血IL-6水平呈正相关，这与已发表研究结论一致。作为炎症网络中的主要调节因子，外周血IL-6水平与其他类型抑郁症密切相关的报道屡见不鲜。在抑郁样行为动物模型中，应激刺激后外周和海马IL-6水平同时升高。这些研究支持外周IL-6水平可能直观反映中枢神经系统变化的假设。然而，该假设与大鼠海马IL-6水平降低可能增加抑郁行为风险，及其在CA1区过表达可挽救神经转化和抑郁行为的发现形成对比。这些矛盾发现可能提示外周与脑脊液IL-6水平间更复杂的关系，其中IL-6在应激后以神经保护方式释放，或表明IL-6在动物抑郁模型中的作用与人类抑郁症不同。
本研究中异质性值不小，不应轻易忽视。幸运的是，我们确定了异质性来源。在纳入采血时间为卒中发病1天内的文章亚组分析中，该值显著降低。一项175例AIS患者研究中，入院时基线、第1天（D1）、D3和D7通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测IL-6，结果显示IL-6水平从基线到D1升高，随后逐渐降至D7。此外，越来越多证据证实卒中后第一天IL-6浓度升高与神经功能恶化和更广泛缺血病灶相关。Hanna等报道卒中24小时内检测的IL-6水平可用于统计评估卒中患者长期预后，甚至卒中后1年，而D7时IL-6水平不能。这一发现与既往分析不一致，既往分析显示卒中发生后7天可能是预测PSD的最佳采血时间。因此，我们推测IL-6水平可用于预测PSD患者长期预后，但效果可能限于特定时间窗。另一项研究中，卒中发病72小时内采集血样时，未发现IL-6水平与6个月后PSD发展存在明显关联。这种不显著结果可能与采血时间点不同密切相关。综上表明，未来可能需要统一采血时间的临床或基础研究，且卒中后更早采血可能具有更大临床意义。
敏感性分析显示，当IL-6水平在血浆样本中测量时，主要结果不显著，提示血清IL-6水平可能更适合预测PSD发生发展。血浆和血清对人体内外环境变化均敏感，可提供系统水平重要信息。血清似乎对人类代谢物或脂蛋白稳定性具有更强影响，其成分仅通过离心凝血获得，而血浆样本通过添加部分抑制血浆蛋白水解活性的抗凝剂获得。另一项研究显示，与其他检测类型相比，ELISA检测IL-6水平具有更大异质性。然而，我们荟萃分析中所有样本均使用ELISA检测，因此未探讨检测方法差异对结果的影响。
此外，我们发现HAMD和BDI-FS评估PSD的有效性存在差异，HAMD似乎更有效。HAMD由英国精神病学家Max Hamilton于1960年首次提出，被认为是抗抑郁治疗临床试验中评估抑郁严重程度的"金标准"。作为 clinician-rated 量表，HAMD由专业人员结合观察和访谈进行评估，减少主观偏见，增加结果可靠性。相比之下，BDI-FS是主观性更强的自评量表部分，且包含可能难以理解的项目缩小了适用人群。最近一项比较9种PSD评估量表的荟萃分析显示，HAMD和PHQ-9在评估卒中急慢性期抑郁症状方面具有更高诊断准确性。慢性卒中期，HAMD的敏感性、特异性和诊断比值比分别为0.94、0.85和96，而BDI-FS分别为0.92、0.81和51。但在我们研究中，大多数文章使用HAMD评估PSD，仅三篇文章使用BDI-FS，可能导致结果偏倚。
炎症因子与抑郁症的关系长期被研究，所涉病理生理机制已证明复杂。尽管本文提及IL-6在PSD炎症机制中起关键作用，但大规模流行病学研究和荟萃分析为IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、IL-18、IL-33和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平与PSD的强关联提供了证据。据报道，IL-1β、IL-6和IL-17在神经炎症中作为促炎因子起作用，而IL-2、IL-4和IL-10利用抗炎特性。最近一项循环白细胞介素浓度与PSD的荟萃分析显示，急性期PSD患者外周IL-1、IL-6和IL-18浓度显著高于非PSD患者，而IL-10浓度较低。IL-33与PSD风险增加呈负相关，表明IL-33对抑郁具有保护作用。该作用可能通过IL-33/ST3/NF-κB通路实现：IL-33促进小胶质细胞向M2巨噬细胞极化，增强突触重塑，抑制γ-氨基丁酸传导，最终抑制抑郁发生。卒中急性期，除分泌促炎细胞因子IL-6外，活化小胶质细胞还分泌IL-1β和TNF-α，在PSD病理过程中发挥作用。一项包括889例急性卒中患者的荟萃分析显示，PSD组血清IL-6和TNF-α浓度高于非PSD组。然而，该分析仅纳入8篇原创文章，数据分析不够详细，结果可能不稳定。一项为期2年的纵向研究中，使用扩散张量成像、IL-6水平测量和标准化临床量表评估IL-6-白质网络差异对抑郁发展的重要性，最终发现抑郁结局的个体差异由IL-6-白质网络变异引起，提示IL-6在预测抑郁易感性方面可靠。此外，在众多荟萃分析和临床研究中，与其他炎症因子相比，IL-6在抑郁症中证明了其可靠性，且对急性应激的实验室测量敏感，在情绪障碍中起重要作用。因此，我们建议基于一组生物标志物的客观量表可能至关重要，这些标志物定量评估患者病情和治疗效果，而IL-6在这些量表中占显著比例。
临床意义
根据本研究结果，我们推测IL-6是PSD诊断的潜在生物标志物，但效果可能限于特定时间窗，卒中后更早采血具有更大临床意义。通过IL-6受体抗体或IL-6抗体降低外周IL-6水平可能是一种治疗策略。然而，使用外周血IL-6水平评估PSD发病机制的复杂性和时间不确定性可能改变抑郁症治疗方式。IL-6具有两种信号通路：反式信号通路和经典信号通路，分别产生促炎和抗炎作用。因此，除简单阻断IL-6信号传导外，根据每位患者的时间线和独特炎症反应适当放大IL-6信号可能有益于PSD治疗。在反式信号传导过程中，IL-6与可溶性IL-6受体（sIL-6R）结合形成二元IL-6:sIL-6R复合物，具有促炎作用。然而，可溶性gp130（sgp130）通过建立三元复合物（即IL-6:sIL-6R:sgp130）拮抗反式信号传导。因此，sgp130抗体可用于促进三元复合物形成，从而增强IL-6抗炎作用治疗抑郁症。二元/三元（B/T）比率有望用于探索增强或抑制反式IL-6信号通路的最佳时间，未来需要更多相关研究。
局限性
值得注意的是，我们的荟萃分析有几个局限性。首先，本研究排除了非英文发表的研究，导致语言局限性。第二，PSD是卒中后可能在任何时间发生的精神并发症，最长可达卒中后5年。我们纳入的研究中，最长随访时间达2年，最短仅6天。未来研究可能需要更长、更一致的随访期。第三，大多数纳入研究未明确抗抑郁药使用情况，抗抑郁药是否对主要结果产生影响需要进一步讨论。第四，纳入文章使用不同量表评估抑郁，使比较结果更具挑战性。未来需要统一评估方法提高可靠性。此外，高异质性和发表偏倚不应忽视，未来需要更多研究探索IL-6对PSD的影响。
结论
总之，卒中急性期PSD患者外周血IL-6水平显著高于非PSD患者，表明急性卒中患者外周IL-6水平与PSD风险增加相关。卒中发生后1天内采集血清样本时，这种关系更稳定。因此，IL-6是预测PSD的重要潜在炎症因子，建议卒中发病1天内采集样本，出院后评估抑郁。
