赖氨酸去甲基化酶1A通过O-甘露糖奈酰化修饰（O-GlcNAcylation）途径，调节亮氨酸羧基甲基转移酶1/蛋白磷酸酶2催化亚基α与转录因子EB之间的信号通路，从而减缓阿尔茨海默病的进展。该过程由叉头框转录因子A2（forkhead box transcription factor A2）的O-甘露糖奈酰化修饰介导

《British Journal of Pharmacology》：Lysine demethylase 1A alleviates Alzheimer disease progression by regulating the leucine carboxyl methyltransferase 1/protein phosphatase 2 catalytic subunit alpha/transcription factor EB pathway via O-GlcNAcase-mediated forkhead box transcription factor A2 O-GlcNAcylation modification

LSD1通过抑制神经元铁死亡和调控O-GlcNAc/FOXA2/LCMT1/PP2A/TFEB轴缓解阿尔茨海默病进展。

摘要

背景与目的

赖氨酸去甲基化酶1A（KDM1A；LSD1）具有抗铁死亡（ferroptosis）的作用，并已被证实其在阿尔茨海默病（AD）中的表达水平较低。本研究探讨了LSD1是否通过调节铁死亡及相关机制来影响AD的进展。

实验方法

AD小鼠（APP/PS1双转基因小鼠）被注射表达LSD1过表达载体的腺相关病毒，或针对亮氨酸羧基甲基转移酶1（LCMT1）/转录因子EB（TFEB）的siRNA。SH-SY5Y细胞被用Aβ1-42处理以建立AD细胞损伤模型。通过检测脂质过氧化和铁死亡相关标志物的水平来评估铁死亡情况。使用Western blot方法检测LSD1、O-GlcNAcase（OGA）、叉头框转录因子A2（FOXA2）、LCMT1、蛋白磷酸酶2A催化亚基α（PP2A）和TFEB的蛋白质水平。利用定量实时PCR技术检测LSD1和OGA的mRNA水平。通过ChIP-qPCR、DNA pull down、共免疫沉淀和双荧光素酶报告基因检测法测量目标基因之间的相互作用。

主要结果

LSD1的上调抑制了小鼠的神经元铁死亡，从而减缓了AD的进展。此外，LSD1过表达通过减少OGA的转录和表达来缓解Aβ1-42诱导的细胞损伤。OGA抑制了FOXA2的O-GlcNA酰化修饰，从而促进其表达和转录活性。同时，FOXA2抑制了LCMT1介导的PP2A和TFEB的激活。进一步地，LSD1通过调节OGA/FOXA2/LCMT1/PP2A/TFEB轴来抑制神经元铁死亡，从而缓解AD进程。

结论与意义

总体而言，LSD1通过调节OGA介导的FOXA2 O-GlcNA酰化修饰，抑制神经元铁死亡，从而减缓AD的进展，为深入理解AD的发病机制和开发潜在药物靶点提供了新的机制见解。

图形摘要

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究中生成或分析的所有数据均包含在已发表的文章中。