低肿瘤型复发评分乳腺癌的基因组学和临床病理学特征及其后续转移情况

乳腺癌低复发评分（RS）患者转移的分子机制研究：通过回顾性分析肿瘤组织和ctDNA发现PIK3CA、TP53等突变，证实ctDNA监测可用于早期干预

　　

摘要

研究目的

Oncotype DX在指导激素受体（HR）阳性、HER2阴性的早期乳腺癌治疗决策中发挥了关键作用。临床上，部分Oncotype复发评分（RS）较低的患者仍然会在标准治疗下病情进展，并最终发生转移。我们的目标是探索与疾病进展相关的潜在分子机制，包括特定的基因改变和信号通路活性。

方法和结果

我们回顾性地分析了一小部分RS较低的乳腺癌患者，这些患者后来发生了转移，并分析了肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）的临床病理特征以及全面的基因组谱型（CGP）数据。

结果

这些肿瘤表现出多种组织病理学特征和分子谱型。常见的发现包括PIK3CA和TP53突变以及治疗过程中出现的ESR1突变，这些突变在组织和ctDNA中均被观察到。CDKN2A、SPEN、KIT、CTNNB1、MYC、EMSY、KMT2C、MAP3K1基因的改变仅在RS较低组中以较低频率出现。拷贝数扩增事件在RS较低组中较为少见。在同时拥有组织和ctDNA数据的情况下，组织CGP有助于识别驱动突变（如PIK3CA

结论

通过使用肿瘤组织和ctDNA的真实世界基因组谱型数据，我们发现了与RS较低但后来发生转移的患者内分泌抵抗相关的关键分子特征。PIK3CA突变和其他ER相关突变导致了RS较低的情况。组织CGP为解读ctDNA提供了基础，而ctDNA监测PIK3CA、TP53、ESR1及其他致病性或驱动突变在RS较低病例的早期阶段可能是一种优秀的无创方法，有助于确定治疗靶点并及早干预以预防疾病进展，尽管仍需要大规模的验证研究。

图形摘要

分子谱型分析显示，在RS较低组中，PIK3CA基因的突变非常频繁，这一基因突变会导致RS评分降低，这是RS较低乳腺癌患者发生转移的主要假设。

利益冲突

LL、SH和LC没有需要披露的信息。SL Graff的披露情况如下：持股（当前，个人持有）HCA Healthcare；咨询/顾问服务（所有关系已结束，个人参与）：Pfizer、SeaGen、AstraZeneca、DaiichiSankyo、Gilead Sciences、Menarini Stemline、Genentech、Novartis、Lilly/Loxo@Lilly；研究资金（所有资金均流向机构）：AstraZeneca、Novartis、Daiichi Sankyo、Lilly。

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