《Hepatology Research》：Borderline Resectable Classification Identifies Candidates for Conversion Therapy in Unresectable Hepatocellular Carcinoma Treated With Atezolizumab and Bevacizumab
背景
肝细胞癌（HCC）常于晚期确诊，限制了手术切除或消融等根治性治疗的选择。在此类病例中，系统治疗是主要的治疗手段。近年来，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的方案，特别是阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（ATZ/BEV）的联合疗法，显著改善了临床结局，并已成为不可切除HCC的标准一线治疗。
转化治疗是晚期HCC管理中的一个新兴概念，旨在对系统治疗表现出显著肿瘤反应的患者中实现根治性结局。多项研究报道，ATZ/BEV可诱导足够的肿瘤缩小，从而允许进行手术或局部干预，改善长期结局。然而，识别适合转化治疗的候选者仍然是一个主要的临床挑战，并且缺乏经过验证的预测标准。
在此背景下，最初为胰腺癌开发的临界可切除（BR）分类概念最近被应用于HCC。BR分类基于肿瘤负荷、血管侵犯和肝外疾病范围对患者进行分层，可能为评估根治性干预的可行性提供一个框架。尽管最近的研究提示BR标准在预测转化潜力方面有用，但其在不同HCC分期中的临床适用性，特别是与巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统的关系，尚未得到充分研究。
重要的是，BCLC分期系统仍然是HCC治疗决策中最广泛使用的框架，它整合了肿瘤负荷、肝功能和体能状态。将BR分类与BCLC分期相结合，可能允许对系统治疗可作为根治性治疗桥梁的患者进行更精细的分层。特别是，BR分类的预测价值在中期（BCLC-B）和晚期（BCLC-C）分期之间是否存在差异仍不清楚，这两个分期的肿瘤生物学和治疗目标存在显著差异。
因此，这项多中心回顾性研究旨在评估BR分类单独及与BCLC分期联合使用，在预测接受ATZ/BEV治疗的不可切除HCC患者资格方面的临床效用。我们试图确定最有可能实现根治性转化和生存获益的亚组，从而为晚期HCC的个体化治疗策略做出贡献。
患者与方法
研究设计
这项多中心回顾性研究在日本进行。研究经中央伦理委员会批准（批准号：2012-017），所有参与中心的当地机构审查委员会根据共同方案授予批准。
患者
本研究在日本西部5个县的11家医院进行。我们纳入了在2020年10月至2024年8月期间接受ATZ/BEV治疗、经组织学或临床确诊的HCC患者。纳入标准如下：（1）Child-Pugh A级，（2）东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）≤2，（3）BCLC系统分期非D期，以及（4）临床数据和治疗效果评估完整。
数据收集
关于研究的信息在各医院网站上公布，允许患者有机会拒绝参与。研究数据从各机构的医疗记录中收集，包括患者年龄、性别、PS、体重指数（BMI）、临床特征（病因、并发症、HCC分期、BR标准、肝功能和血清生物标志物）和临床病程（治疗效果和预后）。
治疗方案
患者接受阿替利珠单抗1200 mg联合贝伐珠单抗15 mg/kg，每3周静脉注射一次。在以下情况下由医生决定停止治疗：疾病进展、PS恶化至2级或更高、不可接受的毒性、达到完全缓解（CR）或转为最佳支持治疗。不良事件根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（5.0版）进行评估。
治疗效果评估与随访
在筛选期间，每9-12周使用对比增强计算机断层扫描或磁共振成像评估初始肿瘤反应。根据RECIST v1.1评估反应，并分类为CR、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。在基线和治疗开始后每9-12周测量肿瘤标志物，如甲胎蛋白（AFP）、扁豆凝集素反应性AFP亚型（AFP-L3）和脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）。
转化治疗
在本研究中，我们将转化治疗定义为在肿瘤对系统治疗的客观评估达到PR后进行的额外治疗。包括手术切除和消融治疗。在定期影像学检查中评估治疗反应，当首次确认PR并维持或初始反应后检测到疾病进展时，考虑转化。为实现每位患者无癌且停止治疗状态的转化治疗方法，由肝病学家、放射科医生和外科医生根据日本HCC临床实践指南讨论决定。当肝内疾病局限于一个肝叶或解剖段，且预期有足够的未来残余肝体积和肝功能时，或当肝内病变已消退且认为剩余肝外疾病可行根治性切除时，考虑手术切除。当不存在血管侵犯和肝外扩散，且残余病灶负荷符合标准消融标准（≤3 cm且≤3个结节）时，考虑射频消融。这些标准在所有参与中心统一应用。重要的是，根据RECIST标准达到CR并随后因担心残留肿瘤风险而接受切除的病例，不被视为转化治疗，并被排除在分析之外。
HCC的BR标准
BR分类基于日本肝病学会和日本肝胆胰外科学会2023年专家共识声明中确立的标准。分类标准如下：R：（i）单发病灶（无大小限制）或多发病灶最多三个结节，每个≤3 cm，（ii）影像学未检测到大血管侵犯（Vp0-1, Vv0-1, 或 B0-1），以及（iii）无肝外疾病。BR1：（i）多发病灶超出R标准但不超过5个结节，最大直径5 cm，（ii）大血管侵犯（Vp2-3, Vv2, 或 B2-3），以及（iii）局限性肝外疾病（例如，3、8或12组淋巴结孤立性受累；局限性腹膜播散（P1）；单侧肾上腺转移；或肺寡转移）。BR2：（i）多发病灶超过5个结节，直径>5 cm，（ii）主要血管侵犯（Vp4, Vv3, 或 B4），以及（iii）不符合BR1局灶性标准的肝外疾病。
统计分析
所有在本研究中注册的合格患者均被纳入分析。患者年龄、性别、BMI、基线临床特征和肿瘤状态的分析结果以汇总数据报告。数据以中位数和四分位距（第25-75百分位数）表示。连续变量使用单因素方差分析和Scheffé事后检验进行比较，分类变量使用χ2检验或Fisher精确检验进行组间比较。鉴于转化治疗在随访的不同时间点实施，我们进行了界标分析以减少潜在 immortal time 和治疗选择偏倚。总生存期（OS）从开始系统化疗后的90天界标时间重新定义，仅包括在界标时间存活的患者。根据界标时间前确定的转化状态对患者进行分类，并使用Kaplan-Meier方法和log-rank检验比较界标时间后的生存结局。进行单变量和多变量分析以确定与实施转化治疗相关的因素。单变量分析中p值<0.10的变量被纳入多变量模型。分类（名义）变量和连续变量均作为协变量纳入。多变量分析使用逻辑回归模型进行。连续变量在纳入多变量逻辑回归模型前经过适当的缩放或转换以便于解释。具体而言，年龄按每增加10岁分析，BMI按每增加5个单位分析，ALBI评分按每增加0.3分分析，AFP按对数转换值每增加1个对数单位分析，AFP-L3按每增加10%分析，DCP按对数转换值每增加1个对数单位分析。使用JMP软件（18.0版；SAS Institute Japan Ltd., Tokyo, Japan）进行统计分析。所有检验均为双侧，p值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
患者特征
本研究共纳入532例接受ATZ/BEV治疗的不可切除HCC患者。患者中位年龄为74岁，79.7%为男性。大多数患者肝功能保留（100%为Child-Pugh A级）且PS良好（78.7%为ECOG PS 0）。BCLC分期分布如下：A期（8.3%）、B期（43.0%）和C期（48.7%）。根据BR分类，8.5%的患者被分类为R，21.7%为BR1，69.8%为BR2。
考虑到这一点，因指南推荐以外的临床原因接受系统治疗的BCLC-A或BR R疾病患者被排除在随后的敏感性分析之外。BCLC-B和BCLC-C HCC患者之间的比较显示，BCLC-C疾病患者的肿瘤明显更大，大血管侵犯和肝外扩散更频繁，肿瘤标志物（包括AFP、AFP-L3和DCP）水平更高。两组之间的总转化率无显著差异。
ATZ/BEV的治疗效果
总客观缓解率（ORR）为33.5%，疾病控制率（DCR）为68.3%。当根据BR分类和BCLC分期进行分层时，在BCLC-B（40.0% vs. 35.0%）和BCLC-C（45.0% vs. 27.0%）亚组中，BR1 HCC患者的ORR均高于BR2患者。值得注意的是，BR2 HCC患者比BR1疾病患者更频繁地观察到疾病进展（BCLC-C中为30.6% vs. 20.0%）。
转化治疗与预测因素
在BCLC-B和BCLC-C组中，28/482例患者（5.9%）接受了转化治疗。12例（42.9%）进行了切除术，16例（57.1%）进行了消融治疗。在切除病例中，6例（50.0%）确认了病理学CR。在BCLC-B HCC患者中，BR1和BR2之间的转化率无显著差异（7.3% vs. 6.4%，p=0.83），而在BCLC-C组内，BR1 HCC的转化率明显高于BR2 HCC（15.2% vs. 2.0%，p<0.01）。
对BCLC-C HCC患者治疗后分类变化的详细评估显示，60例BR1疾病患者中有5例（8.3%）达到PR并被重新分类为R。其中，9例患者进行了转化治疗，4例在重新分类为R后，5例在仍为BR1时进行。相比之下，在最初分类为BR2的196例患者中，仅3例（1.5%）被降期为R，12例（6.1%）转为BR1。其中，仅4例患者接受了转化治疗：每个亚组各2例。这些发现表明，BCLC-C和BR1 HCC患者对治疗的反应更频繁，并且更有可能被降期从而有资格接受根治性治疗。
在BCLC-B组中，转化治疗后的复发率为7/15例（46.7%），而在BCLC-C组中，为5/13例（38.5%）。在无肝内病变的肝外疾病患者中，5例分类为BR1的患者中有4例在达到客观缓解后接受了转化治疗，而9例分类为BR2的患者中尽管达到客观缓解，但无一能够接受转化治疗（p<0.01）。
多变量逻辑回归分析确定了根据BCLC分期的转化治疗的不同预测因子。在BCLC-B HCC患者中，较好的肝功能（ALBI评分<-2.26）是唯一的独立预测因子（比值比[OR] 8.4，p<0.01）。相反，在BCLC-C HCC患者中，BR1分类（OR 7.0，p<0.01）和较低的AFP-L3水平（<50%）（OR 6.3，p<0.01）与转化独立相关。这些结果强调了在评估晚期HCC根治潜力时，解剖学状态和肿瘤生物学的重要性。
客观缓解与转化率根据BCLC分期和BR分类的关系
为了进一步评估肿瘤反应与转化治疗可行性之间的关系，我们绘制了根据BCLC分期和BR分类定义的每个亚组的ORR与转化率的关系图。在四个亚组（BCLC-B/BR1, BCLC-B/BR2, BCLC-C/BR1, BCLC-C/BR2）中，BCLC-C/BR1组显示出最高的ORR（45.0%）和转化率（15.2%）。相比之下，BCLC-C/BR2组显示出最低的ORR（27.0%）和最低的转化率（2.0%）。
这些发现突出表明，BCLC-C/BR1 HCC患者代表了转化治疗的最佳人群，其特征是对系统治疗的高反应性和适合根治性干预的解剖学资格。相反，在BCLC-C BR1亚组中，13例患者达到部分缓解但未转为局部治疗。原因包括肝功能受损（n=1）、医学禁忌症（n=11）和患者偏好（n=1）。
转化治疗的预后影响
随后，我们评估了转化治疗在对ATZ/BEV达到部分缓解的患者中的预后意义。在BCLC-B HCC患者中，无论BR分类如何，接受转化治疗与未接受转化治疗的患者之间的OS率无统计学显著差异。尽管转化组观察到更长的生存期，但差异无统计学显著性（p=0.21）。
相反，在BCLC-C HCC患者中观察到显著的生存获益。具体而言，接受转化治疗的BR1 HCC患者的OS明显长于未转化的对应患者（p=0.015）。在BR2 HCC患者中，无论转化状态如何，均未观察到这种获益。
这些结果表明，转化治疗可能改善对系统治疗有反应的、经过精心选择的BCLC-C/BR1 HCC患者的预后，而其影响在其他亚组中似乎有限。在额外的多变量分析中，BR标准的每个组成部分（肿瘤数量、最大肿瘤直径、血管侵犯分期和肝外扩散）被单独作为独立变量纳入。这些因素均未显示与转化治疗的可行性或总生存期有统计学显著关联。
讨论
在这项多中心回顾性研究中，我们证明了BR分类，特别是与BCLC分期结合时，可作为预测接受ATZ/BEV治疗的不可切除HCC患者转化治疗可行性的有用框架。值得注意的是，分类为BR1的BCLC-C HCC患者比分类为BR2的患者表现出更高的ORR和接受根治性治疗的可能性，表明该亚组代表了转化治疗的最佳目标人群。
转化治疗日益被认为是改善不可切除HCC长期结局的策略；然而，合适的候选者选择仍然是一个主要挑战。尽管BR分类最近从胰腺癌适应而来，基于解剖学和肿瘤学标准对HCC患者进行分层，但其与BCLC分期的功能分层整合尚未得到充分探索。我们的研究结果强调，BR分类对BCLC-C分期提供了特殊价值，BCLC-C是一个异质性群体，包含肿瘤负荷晚期但降期潜力可变的患者。
在BCLC-C HCC患者中，分类为BR1的患者转化率为15.2%，显著高于BR2组观察到的2.0%。BR1状态以及AFP-L3水平<50%是该队列中与转化独立相关的因素。这些发现表明，BR1-BCLC-C HCC患者可能保留足够的肿瘤学控制和生物学反应性，从而受益于根治性治疗。相比之下，BR分类在BCLC-B HCC患者中的判别价值有限，这些患者通常缺乏大血管侵犯或肝外扩散，而这些都是BR标准的核心组成部分，使得进一步分层信息量减少。这可能归因于BCLC-B肿瘤通常局限于肝脏，无主要血管受累或远处转移，导致解剖学谱较窄。因此，旨在反映肿瘤侵袭性和范围变化的BR分类的效用在该组中降低。因此，转化治疗后BR2的OS倾向于低于BR1的原因无法明确确定。一个促成因素被认为是BR2中观察到的较高复发率和较短的无复发生存期。转化治疗不是随机分配的干预措施，并且固有地受到肿瘤反应、患者状况和其他时间依赖性临床因素的影响。虽然进行了界标分析以减少 immortal time 偏倚，但由于治疗选择导致的残余混杂仍然是可能的，观察到的关联不应解释为单独归因于转化治疗的生存获益的明确因果证据。
这些结果与先前的研究结果一致并扩展了它们。Shimose等人报道，BR1 HCC患者在系统治疗后显示出更高的转化率，尽管他们没有根据BCLC分期对研究结果进行分层。我们的研究通过证明BR分类的预测价值取决于BCLC背景而变化，为文献做出了贡献，这可能指导未来的临床决策。
重要的是，BR分类的附加价值应在国际验证的BCLC分期系统的背景下考虑。两个系统之间存在几个重叠因素，例如肿瘤大小、结节数量、大血管侵犯和肝外扩散。然而，BR分类引入了独特的标准，包括“5个结节或5 cm”的截断值、更详细的血管侵犯分级（Vp2–4, Vv2–3, 和 B2–4）以及局限性肝外疾病的定义。在我们的队列中，这些BR特异性组成部分有助于结局的分层，特别是在BCLC-C HCC患者中。值得注意的是，根据这些标准定义的BR1状态患者，尽管处于相同的BCLC分期，但表现出比BR2疾病患者高得多的转化可能性和生存获益。这些发现表明，BR分类通过整合传统分期系统未完全捕获的解剖学和肿瘤学细节，提供了超越BCLC的额外预后粒度。当BR标准的各个组成部分（肿瘤数量、最大肿瘤直径、血管侵犯等级和肝外扩散）被单独纳入多变量模型时，没有一个达到统计学显著性。这表明，每个因素单独可能不足以解释BCLC-C HCC中转化治疗的可行性。相反，作为复合标准的BR1分类似乎能更好地捕捉到转化治疗可行的患者子集。
在我们队列中，BCLC-C/BR1亚组观察到的意外高转化率可能通过其相对有利的肿瘤生物学和解剖学特征来解释。BR1疾病患者在接受ATZ/BEV治疗后通常实现有意义的肿瘤缩小或血管侵犯和肝外受累的改善，创造了允许根治性治疗的条件。这一发现表明，即使在达到客观缓解的患者中，转化治疗的可行性也强烈受到基线可切除性和解剖学因素的影响，而不是单独由放射学反应决定。这一发现也强调了BCLC-C疾病内的异质性，因为临床意义取决于分类是由血管侵犯还是肝外扩散驱动。因此，由有限且可能可逆的肿瘤范围定义的BR1疾病，代表了BCLC-C内的一个子集，当实现稳健的治疗反应时，转化治疗仍然是可行的。
在临床上，这些发现支持使用BR分类来完善晚期HCC的治疗策略。对于BCLC-C/BR1状态的患者，以根治性转化为目的启动ATZ/BEV治疗代表了一种可行的方法。从BR1降期为R的频率较高进一步支持其作为生物学和解剖学上有利子集的作用。然而，总体转化率仍然不高（5.9%），反映了现实世界的挑战。并非所有达到PR的患者都进行了转化治疗，可能是由于技术限制、合并症或患者偏好。认为BCLC-B和BCLC-C病例可通过根治性治疗治愈的可能性不大。因此，即使实现了肿瘤数量或肿瘤体积的减少，从肿瘤因素的角度来看，它们也常常不符合切除或消融治疗的标准。在未来的研究中，系统性地捕捉不进行转化的原因以识别潜在可修改的障碍并提高根治性策略在现实世界中的可行性将是至关重要的。
这项研究有几个局限性。回顾性设计引入了潜在的选择偏倚和机构间转化治疗适应症的变异性。我们的分析仅限于接受ATZ/BEV的患者，这些发现对其他治疗方案的普遍性仍有待确定。此外，未正式评估肝功能储备、残余肝体积和技术可切除性。最终，我们未检查转化后的复发或生活质量，这些是评估转化真正价值的关键因素。
总之，BR分类为BCLC分期提供了一个实用的、基于解剖学的补充，用于识别不可切除HCC根治性转化的候选者。BCLC-C/BR1状态患者代表了一个关键亚组，其特征是高治疗反应性和转化可行性，对于他们，应计划以根治为目标的系统治疗。未来结合外科、生物学和患者相关因素的前瞻性研究需要进一步优化HCC的转化策略。
