《Materials Today Chemistry》：A multi-functional self-healing, conductive, and injectable biopolymeric hydrogel for minimally-invasive biomedical applications
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本研究开发了一种基于生物高分子的多功能导电水凝胶，具备高导电性、可注射性和自修复能力，适用于生物电子学和组织工程，解决了传统导电水凝胶分散性差和临床应用受限的问题。
Musharraf Hussain|Yusuf Olatunji Waidi|Pritiranjan Mondal|Kaushik Chatterjee
材料工程系，印度科学研究所，C.V. Raman大道，班加罗尔，560012，印度
摘要
导电水凝胶在组织工程和生物电子学领域得到了越来越多的研究。通常，通过添加导电填料来实现导电性，但较差的分散性限制了其性能。此外，大多数现有系统缺乏可注射性和自修复能力，这限制了它们的临床应用。本研究介绍了一种基于生物聚合物的多功能水凝胶，该水凝胶具有改进的导电性、可注射性和自修复能力，为先进的生物医学应用提供了一个有前景的平台，并解决了传统导电水凝胶的关键局限性。这种水凝胶由明胶接枝聚苯胺共聚物和氧化海藻酸盐制成，利用动态共价键（如亚胺键和腙键）来展现导电性、可注射性和自修复性能。它兼具所需的机械柔软性和强度，压缩模量为46 ± 2 kPa，并且具有平滑的从溶液到凝胶的转变过程。明胶接枝聚苯胺共聚物结合了明胶（一种天然蛋白质）的生物相容性和
这种水凝胶具有类似于天然细胞外基质的关键特性，使其适用于生物电子学和组织工程。这种导电水凝胶具有优异的可注射性，为心脏、神经和骨骼肌修复及诊断的微创疗法开发带来了希望。通过使用聚苯胺、明胶和氧化海藻酸盐合成和开发这种水凝胶，增强了其作为生物电子医学杰出候选材料的潜力，适用于可植入设备和可能的临床应用。
引言
水凝胶是由水合聚合物链构成的柔软三维网络，以其高水分含量和在各种生物医学应用中的多功能性而闻名，包括组织再生、药物输送和生物传感等[1]。然而，传统的水凝胶（如明胶（Gel）和海藻酸盐（ALG）制成的水凝胶[2]）是电绝缘的，这限制了它们复制生物电子接口所需电生理信号的能力[3]。
最近的研究表明，电刺激可以加速诸如骨骼再生和伤口愈合等过程，这突显了需要结合水凝胶的柔软性和导电体的电子功能的导电水凝胶材料。这些混合系统可以模仿皮肤、肌肉和神经网络等组织的动态行为，使其成为下一代可穿戴电子设备、可植入生物传感器和生物电子医学的理想候选材料[4]。
已经研究了多种用于生物医学应用的导电材料，包括基于碳的纳米结构（纳米管、石墨烯）[5]、金属纳米颗粒（银、金）[6]以及共轭聚合物（如聚吡咯（PPY）[7]和聚（3,4-乙烯二氧噻吩）聚苯乙烯磺酸盐（PEDOT: PSS）[8]。虽然碳纳米材料在生物传感和细胞追踪方面表现出色，但它们整合到生物支架中时往往会引起炎症和细胞毒性[9]。金属纳米颗粒虽然具有导电性，但容易聚集且分散性差，导致电性能不稳定[10]。PEDOT: PSS在软电子器件中广泛应用，但在体内应用时受到机械刚性和免疫原性的限制[11]。
共轭聚合物，如聚苯胺（PANI）和PPY——通常被称为塑料电子材料——具有可调的导电性和易于加工的特性。然而，它们的生物医学转化受到有限的水溶性[12]和最佳细胞相容性的阻碍。其中，PANI因其氧化还原多样性和掺杂响应性导电性而脱颖而出。在其原始的翡翠碱形式下，PANI的导电性较差；然而，通过用质子酸掺杂后，它可以转变为翡翠碱盐形式，显著增强其电性能[13]。为了克服溶解性障碍，使用了樟脑磺酸（CSA）作为兼容的掺杂剂，使PANI能够在不需要强有机溶剂的情况下溶解在生理缓冲液中。这一进展释放了PANI在生物医学整合中的潜力，特别是在水凝胶系统中。当嵌入水凝胶中时，PANI赋予水凝胶导电性，同时保持其固有的柔软性、高水分含量和可注射性。表现出剪切稀化行为的导电水凝胶重新定义了可注射性，能够轻松通过细针头输送，同时保持结构完整性。一旦给药，它们会迅速从溶液转变为凝胶，无缝适应复杂的组织结构，实现微创、定位精确的释放[14]。这种输送机制不仅减少了手术创伤，还为电响应药物释放和精准药理学开辟了新的途径[15]。此外，临床转化可以实现根据患者特定治疗需求定制的微创、按需药物输送平台。
人类组织的一个显著特性是它们具有自然修复由外部力量或刺激引起的损伤的能力。受此启发，研究人员致力于设计具有自修复能力的导电水凝胶，这些水凝胶可以用作智能、耐用的材料，用于实际应用[16]。自修复导电水凝胶模仿了天然组织的机械柔软性、保湿性和感官反馈[17]。它们在受损后恢复导电性的能力使得实时信号传输成为可能，使其成为可穿戴电子设备、假体接口和需要耐用性和动态响应性的软体机器皮肤的理想候选材料。然而，实现这一目标仍然是一个挑战。一种有前景的方法是利用可逆的分子相互作用，如动态共价键、氢键、离子相互作用、金属-配体协调和宿主-客体相互作用[18]。其中，动态共价键特别有前景，因为它们提供了快速的凝胶化、可调的动力学和机械强度，且没有有毒副产物，从而具有良好的生物相容性，非常适合用于自修复可注射水凝胶的设计[19]。然而，将导电性、可注射性和自修复性整合到单一水凝胶平台中仍然是一个巨大的挑战。实现这一三重目标需要精确的分子工程和智能交联策略，以确保无缝输送、结构韧性和实时响应性，同时保持生物相容性和机械完整性。
在这项研究中，我们假设由明胶接枝聚苯胺（Gel-PANI）共聚物和氧化海藻酸盐（OA）合成的Gel-PANI-OA水凝胶将作为一种多功能生物材料，无缝整合高导电性、机械强度、可注射性和自主自修复能力。该水凝胶系统主要通过亚胺键和腙键等动态共价键连接，预计将表现出最佳的凝胶化动力学、电活性和细胞相容性。制备并表征了这种水凝胶，以评估其多功能性和细胞相容性。鉴于这些综合特性，我们预期它将在下一代生物医学平台中发挥巨大潜力，包括电子皮肤、电导引药物输送和神经组织工程。
材料
苯胺、明胶（A型）、樟脑磺酸、己二酰二肼、海藻酸钠盐（分子量：120–190 kDa；M/G比：1.56）、亚甲蓝、过碘酸钾和罗丹明B均来自Sigma Aldrich。所有使用的试剂均为分析级，无需进一步纯化。醋酸纤维素透析管（12 kDa和14 kDa截留分子量）购自Thermo Scientific。NIH/3T3细胞（国家细胞科学中心）
聚合物的合成与水凝胶的制备
OA和GPA被合成作为前体聚合物（或预聚合物），用于制备自修复、导电和可注射的Gel-PANI-OA水凝胶（图1a,b）。OA是通过在ALG链上形成醛基来合成的。通过在水中的过碘酸钾氧化反应切割了相邻的羟基碳键，无需使用有机溶剂。GPA通过原位聚合成功合成，其中苯胺单体被整合到明胶中
讨论
本文介绍的Gel-PANI-OA水凝胶将导电性、可注射性和自修复性整合到一个适合软生物医学接口的生物相容性基质中。明胶是一种基于蛋白质的聚合物，具有增强细胞粘附和活力的细胞结合基序，而海藻酸盐提供结构支持和水分稳定性。这些天然聚合物共同创造了一个适合组织界面和治疗输送的生物活性环境。
结论
成功开发了一种生物相容的、可注射的、自修复的Gel-PANI-OA导电水凝胶，使用明胶和海藻酸盐作为结构和生物活性成分。明胶是一种天然衍生的蛋白质，在这里被功能化为导电材料，同时保持其天然生物活性。所得到的混合水凝胶模仿了导电的细胞外基质，为生物电子组织工程和再生疗法提供了一个动态平台。
CRediT作者贡献声明
Musharraf Hussain：撰写——原始草稿、研究、正式分析、数据管理、概念化。Yusuf Olatunji Waidi：撰写——审阅与编辑、正式分析、数据管理。Pritiranjan Mondal：撰写——审阅与编辑、正式分析、数据管理、概念化。Kaushik Chatterjee：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念化。
资金声明
作者感谢Anusandhan国家研究基金会（ANRF）和印度政府（IPA/2020/000025）的支持。
利益冲突声明
作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：Kaushik Chatterjee报告称获得了Anusandhan国家研究基金会的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者感谢IISc纳米科学与工程中心的Abdul Kashif Shah、IISc的Rasik Rashid Malik和Aditi Ghosh在电学表征方面的帮助。作者感谢MNCF和IISc的NMR中心提供的表征设施。
