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研究人员旨在通过探索外周血CD14+单核细胞的蛋白质组特征，解决luminal乳腺癌（Lum BC）临床分型依赖Ki67等“替代”标志物、缺乏更优分子工具的挑战。本研究比较了LumA、LumB-HER2?、LumB-HER2+亚型患者与健康对照（HCs）的蛋白表达，鉴定出包括SRSF1、APOB、APOE等在内的差异表达蛋白（DEPs）及潜在信号通路。结果表明，这些蛋白有望作为luminal乳腺癌的新型循环生物标志物，为利用比较蛋白质组学方法无创细分疾病队列提供了新思路。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性的luminal型占比较大。临床上，医生们常常依赖Ki67等增殖标志物作为“替代”指标来区分不同的luminal亚型（如LumA和LumB），但这种方法的精确性和可靠性仍有提升空间。有没有可能从更根源的分子层面，找到更稳定、特异的标志物来帮助进行疾病分型和预后判断呢？这正是本研究试图探索的核心问题。更重要的是，肿瘤组织活检是一种有创操作，并非总能轻易获取。如果能在患者的外周血中，寻找到能够“报告”肿瘤信息的“哨兵”细胞，实现无创或微创的精准诊断，那将具有重大的临床意义。单核细胞作为免疫系统的重要成员，在肿瘤微环境和全身免疫反应中扮演着关键角色，是一个极具潜力的“信息载体”。因此，研究人员将目光投向了外周血中的CD14+单核细胞，旨在通过分析其蛋白质组图谱，为luminal乳腺癌寻找新的、基于血液的候选生物标志物。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项基于质谱的蛋白质组学研究。主要关键技术方法包括：利用质谱（mass spectrometry）技术对不同分组（LumA、LumB-HER2?、LumB-HER2+、良性病变组及健康对照组）个体的外周血CD14+单核细胞进行蛋白质组分析；随后进行生物信息学分析，包括筛选差异表达蛋白（DEPs）（阈值设定为FC ≥ 1.4 或 ≤ 0.7，校正后P值 ≤ 0.05）、受试者工作特征（ROC）曲线分析以评估DEPs的分类效能，以及基因集富集分析（GSEA）以探索在特定亚型中显著改变的生物学通路。
研究结果
差异表达蛋白的鉴定
通过比较所有luminal乳腺癌（Lum BC）患者与健康对照（HCs），研究发现SRSF1、CSTB、KRT2、KRT5、HEL-S-11、APOB、APOE和ITGA2B这8个蛋白在所有比较中均表现出显著变化。而良性病变组与HCs的比较显示，KRT2和KRT5是所有疾病组（包括良性和恶性）的共同差异表达蛋白。在具体的luminal亚型中，ENO1、KRT1和AIDB蛋白分别在LumA、LumB-HER2?和LumB-HER2+亚型中位列前十的显著差异蛋白。
差异表达蛋白的诊断潜力评估
通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估了部分差异表达蛋白作为分类器的可行性。APOB、APOE、CSTB、HEL-S-11、SRSF1和ITGA2B这6个蛋白在所有Lum BC队列中均表现出AUC ≥ 0.6，表明它们有潜力作为随机个体的可行分类标志物。
信号通路富集分析
基因集富集分析（GSEA）揭示了不同luminal亚型中特异性改变的信号通路。在LumA亚型中，KEGG促性腺激素释放激素通路、KEGG白细胞跨内皮迁移通路和KEGG钙信号通路均显著富集且呈现下调趋势。在LumB-HER2?亚型中，KEGG核糖体通路上调，而KEGG溶酶体通路下调。在LumB-HER2+亚型中，HALLMARK MYC靶点V2通路被发现下调。
研究结论与讨论
本研究初步探索并概述了不同luminal乳腺癌亚型患者外周血CD14+单核细胞中潜在的候选生物标志物蛋白。研究成功鉴定出一系列在luminal乳腺癌患者与健康对照间存在显著差异表达的蛋白质，其中多个蛋白显示出良好的疾病分类潜力。更重要的是，研究揭示了不同luminal亚型具有独特的差异蛋白谱和受影响的特异性信号通路，这为理解luminal乳腺癌的异质性提供了新的分子层面的见解。这些发现具有重要意义，它们表明循环单核细胞的蛋白质组特征可能反映了乳腺癌相关的免疫反应，从而为未来利用比较蛋白质组学方法无创地细分疾病队列、实现更精准的luminal乳腺癌分型铺平了道路。这项发表在《Scientific Reports》上的工作，为开发基于血液的、针对luminal乳腺癌的新型分子诊断工具提供了重要的前期数据基础和方向性指导。
