《Cell Proliferation》：Cellular Signalling Networks in High Altitude Pulmonary Hypertension: From Canonical Pathways to Emerging Targets
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本综述系统阐述了高原肺动脉高压（HAPH）的发病机制，聚焦于低氧驱动下从经典通路（如HIF、MAPK、BMP）到新兴靶点（如Wnt/β-catenin、Notch、Hippo-YAP、IL-6）的复杂信号网络互作。文章揭示了这些通路在HAPH血管重塑、右心室功能障碍等病理过程中的时空动态与交叉对话，为开发靶向干预策略提供了新的见解和方向。
高原肺动脉高压（HAPH）是一种由慢性低氧环境引发的严重心肺疾病，其特征是肺血管收缩和小肺动脉重塑，最终导致右心室肥厚和心力衰竭。理解其背后的细胞信号网络，对于开发有效的治疗策略至关重要。
引言
高原地区是持续低氧的天然实验室。海拔超过2500米后，随着气压下降，吸入氧分压降低，平均肺动脉压力（mPAP）大约每升高300米增加3 mmHg。HAPH作为一种环境诱导的肺动脉高压，为研究低氧驱动的血管重塑提供了独特模型。与急性高原病不同，HAPH潜伏期长，初始劳力性呼吸困难会逐渐进展为右心室肥厚和衰竭。其病理特征包括低氧诱导的肺小动脉收缩和重塑（内膜增厚、中膜肥厚和外膜纤维化），但通常不伴有明显的红细胞增多症，凸显了“低氧-信号转导-血管细胞行为”轴的核心作用。
经典信号通路
3.1 HIF信号通路
氧稳态对细胞功能至关重要，缺氧诱导因子（HIF）通路在细胞适应低氧环境中扮演核心角色。HIF家族包括HIF-1、HIF-2和HIF-3三个亚型。HIF-1是异源二聚体，其中HIF-1α亚基在低氧下被快速诱导。HIF-2（EPAS1）是另一个关键的转录因子，在肾促红细胞生成素细胞中调节促红细胞生成素（Epo）的产生，并在HAPH的血管重塑和血管收缩中发挥作用。HIF-3的功能更为复杂，可能作为HIF通路的负调控因子。
3.2 HIF促进内皮细胞凋亡
低氧上调肺动脉内皮细胞（PAECs）中的HIF-1α和HIF-2α，从而促进细胞凋亡。在低氧诱导的大鼠模型中，铁代谢紊乱也参与其中，铁补充可以逆转低氧诱导的氧化应激和PAECs凋亡。
3.3 HIF诱导血管变化
高原低压低氧可导致肺部显著的血管变化，HIF通路参与其中。在HAPH患者中，NLRC3缺陷通过IKK/NF-κB p65/HIF-1α通路促进HAPH发展。
3.4 HIF促进线粒体功能障碍和代谢重编程
线粒体功能障碍和代谢重编程是HAPH发病机制的关键特征，HIF通路在这些过程中扮演着整体性角色。在高山肺水肿（HAPE，HAPH的前期阶段）患者中，已发现线粒体DNA复合物I基因突变，导致氧化应激增加和代谢重编程。
3.5 HIF调节血管收缩
HIF通路通过多种机制参与调节HAPH中的血管收缩，包括调节血小板反应蛋白-1（TSP1）。HIF-2α-精氨酸酶轴被确定为肺动脉高压发展所必需，内皮细胞特异性敲除HIF-2α可预防低氧诱导的肺血管重塑和高压。此外，HIF-1α通过调节钙敏感性和活性氧（ROS）产生来影响血管收缩。
3.6 HIF促进内皮-间质转化（EndMT）
EndMT在HAPH发病中起重要作用，HIF通路可促进此过程。在间歇性低氧研究中，hsa_circ_0081065通过调控miR-665/HIF-1α轴和HIF-1α核转位加剧了IH诱导的EndMT。
3.7 HIF促进细胞增殖
低氧导致的HIF-1α增加对于HAPH中肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的增殖至关重要。在低氧成年大鼠模型中，通过慢病毒递送HIF-1α shRNA可降低低氧诱导的HIF-1α上调，缓解肺动脉高压症状。
3.8 HIF促进细胞外基质（ECM）重塑
HIF-1α诱导的上调显著影响PAECs的血管生成潜力以及PASMCs和肺动脉成纤维细胞（PAFs）的迁移。在PAFs中，低氧通过PI3K/Akt/p70S6K信号通路诱导增殖、迁移和分化。
4 MAPK信号通路
Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路是调节细胞生长、分化和存活的关键。该通路可被细胞因子、生长因子、细胞应激等多种刺激激活。
4.1 MAPK与线粒体功能障碍
氧化应激诱导的p38 MAPK激活通过增加ROS水平参与HAPH的发展。研究发现，白三烯B4（LTB4）通过触发p38 MAPK通路，以剂量依赖的方式促进人肺动脉外膜成纤维细胞的生长、移动和分化。在低氧下的肺血管重塑中，外源性15-HETE促进了主要在线粒体中产生的ROS，进而通过p38 MAPK通路刺激内皮细胞迁移和PASMCs增殖。
4.2 MAPK与ECM重塑
在HAPH中，激活的MAPK通路在肺血管和右心室的ECM重塑中起重要作用。在右心室纤维化研究中，Drp1介导的线粒体碎片化增加促进了成纤维细胞增殖和胶原蛋白产生。MEKK2（一种MAPK激酶）通过ERK5通路调节炎症和ECM重塑。ERK也通过影响胶原蛋白合成和加工参与ECM重塑。
4.3 MAPK与炎症
MAPK通路在促进HAPH炎症中具有重要作用。在HUVECs中，反式脂肪酸（TFAs）激活MAPK通路，导致磷脂酶A2（PLA2）和炎症介质如COX-2和前列腺素E2的表达增加。内皮MAPK的慢性激活也可通过诱导NF-κB依赖性炎症应激反应破坏骨髓中的造血功能。
4.4 MAPK与EndMT
MAPK通路的激活通过调节Snail、VCAM-1等关键分子，在促进HAPH的EndMT中起关键作用。在动脉粥样硬化中，USF1-NLRC5-Smad2/3轴的激活促进了EndMT，MAPK相关通路参与调控。在MDCK细胞中，MAPK/Erk通路参与调节上皮-间质转化（EMT），表明MAPK可以调节与间质转化相关的基因。
5 BMP信号通路
BMP信号通路是TGF-β超家族成员，在发育、组织稳态和疾病中至关重要。BMPR2是该通路的主要受体，与TGF-β受体家族相关。BMPR2基因突变与遗传性肺动脉高压密切相关。
5.1 BMP调节细胞凋亡与增殖
BMPR2功能失调导致内皮细胞凋亡增加。在HAPH进展过程中，BMPR2信号在肺血管内皮细胞中的作用从早期促进凋亡转变为后期驱动增殖表型。microRNA-125a被鉴定为这一过程的调节因子。
5.2 BMPR2与ECM重塑
BMPR2异常与ECM重塑相关。BMPR2缺陷增强了细胞对TGF-β的反应，导致ECM蛋白（如原纤维蛋白-1和整合素）表达增加。
5.3 BMPR2在性别差异中的作用
肺动脉高压（PAH）和HAPH的性别差异部分归因于BMPR2信号通路。研究表明，雌激素可通过其受体α（ERα）下调BMPR2表达，这可能解释了女性PAH患病率较高（与HAPH男性高发形成对比）的现象。
6 新兴信号通路
6.1 Wnt/β-Catenin信号通路
Wnt/β-catenin通路在细胞分裂、分化等生物活动中至关重要。在HAPH中，该通路失调导致PASMCs和内皮细胞增殖、迁移。通路激活后，β-catenin稳定并入核，启动与细胞生长和ECM重塑相关的基因转录。在动物模型中，二氧化硫通过Dkk1/Wnt通路缓解低氧诱导的肺血管重塑。
6.2 Notch信号通路
Notch通路在胚胎发育和生理过程中起调控作用。在HAPH模型中，lncRNA Tug1通过吸附miR-374c上调Foxc1，激活Notch并促进PASMC增殖和血管重塑。低氧也增加VEGF/Notch信号。Notch3在肺小动脉平滑肌细胞中过表达，与HAPH严重程度相关。Notch4在低氧肺血管中上调，促进中膜增厚。
6.3 Hippo-YAP信号通路
Hippo-YAP通路是高度保守的通路，在调节器官大小、细胞增殖和凋亡中起关键作用。在HAPH中，LATS1失活，YAP在PASMCs中上调，驱动其异常增殖和存活。YAP激活可促进mTOR–Akt信号，增加HIF-1α、Notch3和β-catenin水平。SIK1下调可增强YAP活性，促进PASMC增殖和重塑。
6.4 IL-6双信号通路
IL-6通过经典信号（膜IL-6R）和反式信号（可溶性IL-6R）发挥作用。在HAPH中，经典信号可能直接促进PASMC肥大，而反式信号激活内皮细胞，驱动炎症和血管重塑。在HAPH模型中，衰老的PASMCs分泌IL-6（SASP），通过激活mTOR/S6K1促进增殖。
7 表观遗传调控与HAPH
表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA干扰）显著影响HAPH发展。在HAPH中，HDAC1/5上调抑制BMPR2。HMGB1-TLR4信号抑制BMPR2。miR-20a下调BMPR2。circGSAP通过吸附miR-27a-3p上调BMPR2。组蛋白乙酰化可增强HIF-1α转录。
8 针对HAPH信号通路的干预策略
针对HAPH中的关键信号通路进行抑制或激活是重要的干预策略。HIF信号是核心上游靶点，HIF-2α抑制剂（如PT2385衍生物）在逆转血管重塑中显示疗效。BMP信号再平衡是另一关键方法，如HLQ2g、Sotatercept (ACTRIIA-Fc)。针对IL-6反式信号可使用sgp130Fc。MAPK抑制剂（如花青素-3-O-β-葡萄糖苷）、Notch信号γ-分泌酶抑制剂（DAPT, RO4929097）、Wnt/β-catenin通路抑制剂（LGK-974, ETC-159）、Hippo-YAP通路调节剂（如Vetibopifen）等都显示出潜力。但转化存在障碍，如全身性HIF-2α抑制可能导致贫血风险。
9 经典通路与新兴通路的整合
HAPH发病机制依赖于经典通路与新兴通路的功能协同。低氧作为环境触发因素，HIF-1α可通过激活新兴的Hippo-YAP通路进一步促进血管重塑。HIF通路与MAPK通路的相互作用被认为是HAPH病理生理学的关键机制之一。BMP信号通路失调不仅影响内皮功能，还通过Notch通路促进血管平滑肌细胞增殖。BMP与Wnt信号的相互作用也扮演重要角色。IL-6作为关键炎症介质，其与NF-κB等其他炎症通路的相互作用是关键因素。这些多样的相互作用最终在细胞命运上达成共识。Notch和Wnt的增殖信号汇聚上调细胞周期蛋白D1（Cyclin D1），而MAPK和Wnt协同通过转录因子Snail促进EndMT。HAPH的信号景观在三个重叠阶段动态变化：早期（急性血管收缩）、中期（细胞增殖）和晚期（纤维化及失代偿）。
10 结论与展望
HAPH是一种由遗传易感性、环境低氧和失调的细胞信号网络相互作用产生的复杂疾病。其驱动机制是一个高度互联的信号网络，其中经典通路和新兴调节因子协同决定细胞命运。未来研究应侧重于阐明信号通路激活和串扰的分子机制、研究遗传与环境相互作用、验证干预靶点、开发生物标志物、利用系统生物学方法和进行临床试验。通过靶向关键信号通路并利用分子生物学和系统医学的进展，可以为开发新的治疗方法铺平道路，逆转HAPH的适应不良重塑过程。
