GPR133的缺失通过上调HSD3B1和肿瘤内雄激素合成，促进了前列腺癌对恩扎卢胺（Enzalutamide）的耐药性

《PROSTATE》：Loss of GPR133 Promotes Enzalutamide Resistance in Prostate Cancer by Upregulating HSD3B1 and Intratumoral Androgen Synthesis

本研究揭示GPR133作为前列腺癌肿瘤抑制因子，其表达下调通过激活雄激素合成通路导致酶挫治疗抵抗，为新型治疗靶点提供依据。

　　

摘要

背景

前列腺癌（PCa）进展为去势抵抗状态（CRPC）仍然是一个重大的临床挑战。对第二代雄激素受体（AR）拮抗剂（如恩扎卢胺）的耐药性通常涉及AR信号通路的重新激活，这常常通过肿瘤内的雄激素合成来实现。调控这种适应性耐药机制的分子机制尚未完全明了。GPR133（也称为ADGRD1）是一种粘附G蛋白偶联受体，在多种癌症中发挥着重要作用，但其在前列腺癌中的功能尚不清楚。虽然雄激素信号通路传统上是由核内的AR介导的，但最近发现GPR133也是一种新的膜结合雄激素受体，尽管其与前列腺癌中AR通路的功能关系尚不明确。

方法

我们利用公开可用的数据集和患者样本，分析了患者来源的前列腺癌组织中GPR133的表达情况及其与临床结果之间的关联。我们采用体外功能获得和丧失实验方法来验证GPR133是否特异性地介导了对恩扎卢胺的耐药性。通过RNA测序确定了受GPR133调控的下游信号通路。通过siRNA介导的沉默实验评估了下游效应因子HSD3B1的作用。利用异种移植小鼠模型在体内验证了GPR133表达的治疗意义。

结果

与良性组织相比，前列腺癌组织中的GPR133表达显著降低，在CRPC患者中表达进一步减少。GPR133表达水平低与较差的无病生存率相关。在体外和体内实验中，沉默GPR133可显著增强对恩扎卢胺的耐药性。相反，GPR133的过表达可能会使癌细胞对恩扎卢胺更加敏感。从机制上看，GPR133的表达丧失会转录上调类固醇激素生物合成途径中的关键酶，尤其是HSD3B1。这种上调导致细胞内睾酮水平升高，并持续激活雄激素受体（AR）信号通路，表现为尽管接受恩扎卢胺治疗，AR靶基因仍持续表达。沉默HSD3B1可以逆转由GPR133下调引起的恩扎卢胺耐药性。

结论

我们的研究结果表明GPR133是前列腺癌中的一种新的肿瘤抑制因子。GPR133表达的丧失是前列腺癌进展为CRPC的关键事件，它通过激活肿瘤内的雄激素合成通路促进治疗耐药性。GPR133可能成为晚期前列腺癌有价值的预后生物标志物和潜在的治疗靶点。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

如果需要，本研究包含的所有数据均可供获取。