《Neuropsychologia》：Relationships between fine memory discrimination and tau burden in two independent cohorts of older adults
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1. 该研究通过A4和EXERT试验的基线数据，探讨MST任务表现与tau病理、 amyloid沉积及海马体积的关系，发现MST能有效筛查早期tau病理，尤其在amyloid阳性人群中，且其敏感性优于传统逻辑记忆测试。
劳拉·芬顿（Laura Fenton）| 瓦汉·阿斯兰扬（Vahan Aslanyan）| 黛安·M·雅各布斯（Diane M. Jacobs）| 大卫·P·萨尔蒙（David P. Salmon）| 詹姆斯·B·布鲁尔（James B. Brewer）| 罗伯特·A·里斯曼（Robert A. Rissman）| 阿拉丁·H·沙迪亚布（Aladdin H. Shadyab）| 特蕾莎·M·哈里森（Theresa M. Harrison）| A.卡罗尔·埃文斯（A. Carol Evans）| 安德烈亚·Z·拉克鲁瓦（Andrea Z. LaCroix）| 霍华德·H·费尔德曼（Howard H. Feldman）| 劳拉·D·贝克（Laura D. Baker）| 朱迪·帕（Judy Pa）
美国加利福尼亚州洛杉矶，南加州大学多恩西夫文理学院心理学系（Department of Psychology, USC Dornsife College of Letters, Arts, and Sciences, Los Angeles, CA, USA）
摘要
对内侧颞叶完整性敏感的认知评估方法，这一区域容易早期出现tau蛋白沉积，可以作为老年人潜在tau病理的低成本辅助指标。记忆相似性任务（Mnemonic Similarity Task, MST）是一种精细的记忆辨别任务，旨在评估海马体的完整性。本研究利用了两个阿尔茨海默病（AD）预防试验的基线数据（无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗试验（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s, A4）和轻度记忆问题成人运动试验（Exercise in Adults with Mild Memory Problems, EXERT），来探讨MST表现与淀粉样蛋白-β、tau蛋白及海马体积之间的关系。我们还研究了传统记忆测试（逻辑记忆测试，Logical Memory）结果与AD相关脑部指标之间的关系。在A4试验中，较差的精细记忆辨别能力与较高的tau蛋白水平相关（N=407，59%为女性，平均年龄=71.66岁，年龄范围=65–85岁）；在EXERT试验中，与较高的tau蛋白水平（p-tau181，总tau蛋白）和较小的海马体积相关。较差的逻辑记忆表现也与较高的tau蛋白水平和较低的海马体积相关。这些结果表明，通过MST测量的精细记忆辨别能力可能是一种有效的辅助筛查方法，可用于认知正常但淀粉样蛋白检测呈阳性的老年人以及患有遗忘型轻度认知障碍（amnestic MCI）的老年人。
引言
众所周知，阿尔茨海默病（AD）的标志性病理变化——淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结——在标准化神经心理测试能够检测出临床症状之前的几十年就已经开始积累了。虽然淀粉样蛋白的积累通常在整个大脑中广泛分布，并且与认知功能的关联较弱，但tau蛋白的积累则遵循一种特定的空间模式，这种模式与认知变化密切相关。tau蛋白的积累与轻度认知障碍（MCI）和痴呆症的认知功能下降速度加快有关，同时也影响认知正常的老年人。因此，量化tau蛋白水平可能有助于识别那些更有可能发展为MCI和痴呆症的人群。然而，通过正电子发射断层扫描（PET）检测tau蛋白负担是一种相对侵入性和成本较高的方法，在许多情况下可能无法实施。因此，能够反映早期tau蛋白沉积的替代方法对于研究（例如筛选试验参与者）和临床护理（例如辅助诊断）至关重要。由于tau蛋白的积累始于对记忆处理至关重要的内侧颞叶，使用对这些区域（如海马体）敏感的认知测试方法可能是有效的、易于实施的tau病理筛查手段。
记忆相似性任务（MST）是一种精细的记忆辨别任务，专门设计用于通过高要求模式分离（即将相似的表征转化为不同的表征）来评估海马体的完整性。该任务的主要结果是参与者区分先前研究过的物体与相似诱因的能力，由此得出诱因辨别指数（LDI）。较高的LDI分数表示更好的模式分离能力，即更强的精细记忆辨别能力。MST可以在网上免费获取，同时也是计算机化认知综合评估（Computerized Cognitive Composite, C3）的一部分，该评估通过平板电脑进行，已被证明在二级预防试验中具有可行性和有效性。值得注意的是，在C3评估体系中，MST被称为行为模式分离-物体测试（Behavioral Pattern Separation-Object, BPS-O Test）。有研究假设，这种测试有助于识别患AD风险较高的老年人，因为其表现依赖于海马体，而海马体是最早出现tau蛋白积累的脑区之一。
先前的研究已经发现MST表现与临床前AD期间观察到的脑部变化之间存在关联。例如，在认知正常的老年人中，较差的表现与内侧颞叶中的淀粉样蛋白阳性及tau蛋白增加有关，也与海马体积减小有关。然而，这些关联在不同研究中的结果并不一致。其他研究未能显示出LDI分数与通过脑脊液（CSF）或PET测量的淀粉样蛋白和tau蛋白之间的关联。鉴于这些混合结果，关于MST表现与各种AD相关脑部变化之间的关联以及这些关联在不同人群中的差异仍存在疑问。
在当前的横断面研究中，我们分析了来自两个大型独立AD预防试验的老年参与者在基线时的MST LDI分数、通过PET、血浆和CSF测量的淀粉样蛋白及tau蛋白水平，以及海马体积之间的关系。我们使用了无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗试验（A4）和轻度记忆问题成人运动试验（EXERT）的数据。A4试验是一项针对淀粉样蛋白阳性、认知正常的老年人的多中心预防试验；EXERT试验是一项针对患有遗忘型轻度认知障碍（MCI）的老年人的多中心运动干预试验。首先，我们分析了A4试验中MST表现与淀粉样蛋白和tau蛋白PET结果之间的关系，随后尝试使用血浆和CSF生物标志物在独立的EXERT队列中复制并扩展这些发现。此外，为了探究MST表现是否提供了比传统情景记忆测试更全面的信息，我们研究了逻辑记忆测试的表现，这种测试在两个队列中都可用，并且之前已被证明与老年人的p-tau181和p-tau181水平相关。为了分析基于淀粉样蛋白水平的差异，我们在EXERT队列中对高淀粉样蛋白组和低淀粉样蛋白组进行了探索性分析。由于A4队列的所有参与者均为淀粉样蛋白阳性，因此未进行分层分析。鉴于MST设计用于检测海马萎缩，且tau蛋白的积累通常始于内侧颞叶，我们假设MST表现较差将与较高的tau蛋白水平（A4中的tau PET和磷酸化tau蛋白（p-tau181）及总tau蛋白水平）以及较小的海马体积显著相关。鉴于先前研究中淀粉样蛋白与MST一般诱因辨别能力之间缺乏显著关联，我们预期不会观察到MST表现与淀粉样蛋白（A4中的淀粉样蛋白PET和EXERT中的Aβ42/40比率）之间的显著关联。最后，我们假设在EXERT队列中，淀粉样蛋白水平较高的个体的关联会更强。这一假设基于先前的证据，即仅在对淀粉样蛋白阳性的老年人中，诱因辨别能力与内侧颞叶tau蛋白之间存在关联。
参与者
参与者
A4试验。参与者包括参加A4试验的认知正常、淀粉样蛋白阳性的老年人，该试验是在美国及国际上的67个试验站点进行的安慰剂对照随机对照试验（RCT）。参与者需满足以下条件：年龄在65至85岁之间，根据florbetapir PET检测结果被诊断为淀粉样蛋白阳性，在简易精神状态检查（Mini Mental State Examination, MMSE）中得分25分或以上，全球临床痴呆评分（CDR）为0分。
人口统计信息
A4试验。A4试验的参与者特征总结见表1。包含MST和PET（即淀粉样蛋白和tau蛋白）数据的样本共有407名老年人（59%为女性，平均年龄=71.66岁，年龄范围=65–85岁，95%为白人）。包含MST和MRI（即海马体积）数据的样本共有354名老年人（59%为女性，平均年龄=71.92岁，年龄范围=65–85岁，95%为白人）。
EXERT试验。EXERT试验的参与者特征总结见表2。包含MST的EXERT样本...
讨论
在本研究中，我们分析了认知正常、淀粉样蛋白阳性的A4试验参与者以及患有遗忘型轻度认知障碍（MCI）的EXERT试验参与者在MST测试中的精细记忆辨别能力较差的情况。这些较差的表现与A4试验中通过PET检测到的较高tau蛋白水平以及EXERT试验中通过CSF检测到的较高淀粉样蛋白水平和较小的海马体积显著相关。然而，当同时考虑这两个因素时...
作者贡献声明
A. 卡罗尔·埃文斯（A. Carol Evans）：撰写、审稿与编辑，项目管理工作。特蕾莎·M·哈里森（Theresa M. Harrison）：撰写、审稿与编辑，方法学研究，数据分析。霍华德·H·费尔德曼（Howard H. Feldman）：撰写、审稿与编辑，项目管理工作，方法学研究，资金获取，数据分析，概念构思。安德烈亚·Z·拉克鲁瓦（Andrea Z. LaCroix）：撰写、审稿与编辑。詹姆斯·B·布鲁尔（James B. Brewer）：撰写、审稿与编辑，方法学研究，数据分析。大卫·P·萨尔蒙（David P. Salmon）：撰写、审稿与编辑，方法学研究，数据分析。
披露信息
劳拉·芬顿（L. Fenton）没有披露任何利益相关关系。瓦汉·阿斯兰扬（V. Aslanyan）没有披露任何利益相关关系。黛安·M·雅各布斯（D. M. Jacobs）报告获得了来自加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）、Biohaven Pharmaceuticals、Vivoryon Therapeutics的资助，以及Epstein家族阿尔茨海默病研究合作项目的慈善捐赠。大卫·P·萨尔蒙（David P. Salmon）没有披露任何利益相关关系。詹姆斯·B·布鲁尔（James B. Brewer）报告在Cortechs.ai、Human Longevity, Inc、Enkefalos Bioscience, Inc和ACLIP的顾问委员会任职，并获得了相关公司的股票期权。罗伯特·A·里斯曼（Robert A. Rissman）报告了其研究...
致谢
A4试验是一项针对临床正常老年人中与脑淀粉样蛋白积累相关的认知衰退的二级预防试验。该试验由公私合作伙伴关系资助，包括来自美国国立卫生研究院-国家老龄化研究所、礼来公司、阿尔茨海默病协会、加速药物合作伙伴关系、GHR基金会以及私人机构的资金支持。
