发热介质PGE2通过LPBEP3R→CeA通路诱发趋暖行为：揭示感染性寒战的潜在神经机制

《The Journal of Physiology》：The pyrogenic mediator prostaglandin E2 elicits warmth seeking via EP3 receptor-expressing parabrachial neurons: a potential mechanism of chills

本研究揭示了发热介质前列腺素E2（PGE2EP3R），特异性增强其向中枢杏仁核（CeA）的冷感觉信号传输，从而驱动感染状态下的趋暖行为。该发现不仅阐明了发热伴随寒战的神经环路机制，还首次将行为性体温调节（趋暖）与自主性体温调节（产热）的发热组分在神经通路上进行了解耦。

　　

摘要

当哺乳动物发生感染时，寻求温暖（趋暖行为）是一种常见的疾病行为，它有助于发热的发展，并常伴有寒战感。然而，驱动这种行为的核心神经机制尚不明确。本研究以大鼠为模型，深入探究了发热介质前列腺素E₂（PGE₂）在脑桥臂旁外侧核（Lateral Parabrachial Nucleus, LPB）中介导体温调节行为的作用。研究发现，PGE₂通过作用于LPB中的前列腺素EP3受体（EP3 Receptor, EP3R），诱发了动物对温暖环境（39°C）的偏好，即使在中性温度（28°C）可选的情况下也是如此，这种行为促进了核心体温的升高。值得注意的是，这种PGE₂的作用并未引发棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue, BAT）产热这一自主性发热反应。

引言

体温调节包括自主性体温调节和行为性体温调节。发热作为宿主防御反应，涉及这两种机制的共同参与。PGE₂是发热的关键介质，在感染期间由脑血管内皮细胞产生，并作用于下丘脑视前区（Preoptic Area, POA）的EP3R，触发BAT产热、战栗等自主性发热反应。然而，介导发热期间趋暖行为的中枢机制，特别是PGE₂是否以及如何改变温度感觉信号处理从而引发该行为，仍属未知。LPB是介导上行温度感觉信号传递的关键枢纽。本研究团队此前发现，两条从LPB出发的热感觉通路分别驱动热回避和冷回避行为：一条投射至POA介导热回避，另一条投射至中枢杏仁核（Central Amygdaloid Nucleus, CeA）介导冷回避。LPB内富含EP3R和EP4R的mRNA，且系统性注射LPS可激活LPB中大部分表达EP3R的神经元。本研究假设，感染期间产生的PGE₂可能通过作用于LPB中的EP3R，改变温度感觉传输，从而引发趋暖行为，这可能是寒战的机制。

方法

本研究采用了大鼠模型，通过脑区定点纳米注射药物、体内生理信号记录、神经元示踪技术、免疫组织化学以及热板偏好测试等多种方法展开研究。

结果

PGE₂在LPB中的作用诱发趋暖行为

热板偏好测试表明，向大鼠LPB内双侧纳米注射PGE₂，可使其显著偏好停留在39°C的温暖板子上，而非28°C的中性温度板子，并导致核心体温显著升高。然而，PGE₂注射并未影响BAT温度、动物在板子间的转换次数或运动距离，表明该效应并非源于一般活动水平的改变，也提示PGE₂在LPB中不触发BAT产热。

LPB中的EP3R介导趋暖行为

为确定介导此行为的PGE受体亚型，研究者向LPB内分别注射了四种EP受体（EP1R-EP4R）的选择性激动剂。结果显示，EP3R激动剂和EP4R激动剂均可诱发趋暖行为。但当使用EP3R拮抗剂阻断LPB中的EP3R后，EP4R激动剂则无法再诱发趋暖行为。这表明EP4R激动剂的效应源于其对EP3R的交叉结合，因此PGE₂在LPB中诱发的趋暖行为是由EP3R而非其他EP受体亚型介导的。

LPB^EP3R神经元投射至CeA而非POA

通过病毒介导的神经元示踪技术，研究发现表达EP3R的LPB神经元主要投射至CeA、终纹床核等边缘系统结构，而很少投射至体温调节中枢POA或脑岛皮层。这提示LPB^EP3R神经元参与将感觉信号传递至情绪相关脑区，而非经典的体温调节中枢。

LPB^EP3R神经元向CeA传递冷感觉信号

逆行示踪结合Fos（神经元活动标志物）免疫染色实验发现，将逆行追踪剂Fluoro-Gold注入CeA后，在LPB（尤其是其外侧部分LPBel）发现了大量投射至CeA的神经元。当大鼠暴露于4°C冷环境时，这些CeA投射神经元中Fos表达显著增加，表明它们被冷刺激激活。更重要的是，这些被冷激活的CeA投射神经元中，有72.4%表达EP3R。这表明LPB^EP3R神经元构成了向CeA传递冷感觉信号的主要神经元群体。

PGE₂在LPB中的作用不诱发BAT产热或心血管反应

体内电生理记录表明，向LPB内注射PGE₂并未引起BAT交感神经活动、BAT温度、耗氧量、心率或平均动脉压的显著变化。相反，向POA内注射PGE₂或向LPB内注射NMDA（谷氨酸受体激动剂）则能有效引发这些自主性发热反应。这证明PGE₂在LPB中的作用特异性地驱动行为性体温调节（趋暖），而不触发自主性产热反应，后者主要由PGE₂在POA中的作用所介导。

讨论

本研究阐明了发热期间行为性体温调节的分离机制。PGE₂在脑内具有多靶点作用：在POA，它通过作用于POA^EP3R神经元，解除其对下游产热通路的抑制，从而引发BAT产热、战栗等自主性发热反应；在LPB，它则通过作用于LPB^EP3R神经元，增强其向情绪中枢CeA的冷感觉信号传输。

研究者提出模型：即使在常温下，皮肤冷感受器也持续提供紧张性信号，经脊髓上传至LPB，再由LPB^EP3R→CeA通路传递至CeA。感染期间，PGE₂增强该通路的信号传输，使动物在 thermoneutral 环境下产生类似暴露于寒冷环境的不愉快冷感觉（即寒战），从而驱动趋暖行为以缓解这种不适。这解释了为何发热初期人在体温开始升高时反而感到寒冷并寻求温暖。

该研究将发热的自主性组分（POA^EP3R神经元介导）和行为性组分（LPB^EP3R神经元介导）在神经环路上清晰区分开来。LPB^EP3R→CeA通路主要参与处理温度感觉的情绪和动机成分，从而引导行为决策，而POA通路则负责协调生理反应以稳定内环境。这种分工合作确保了发热反应的高效执行。

本研究发现的机制——即PGE₂通过增强LPB→CeA的冷感觉信号传输来诱发趋暖行为——为理解感染性疾病中常见的寒战症状提供了潜在的神经基础。这种增强的冷信号传入CeA很可能产生了与寒战相关的不愉快情绪体验。未来研究可进一步探索此通路是否也参与炎症性痛觉过敏等过程。

结论

本研究证实，发热介质PGE₂作用于LPB中表达EP3R的神经元，通过增强其向CeA的冷感觉信号传输，特异性地诱发趋暖行为，但不引起自主性产热反应。LPB^EP3R→CeA通路是冷感觉传递和行为性冷防御的关键组成部分，其在感染期间的过度激活可能是寒战和随之而来的趋暖行为的神经基础。这一发现深化了对发热这一复杂生理反应中神经环路组织的理解。