《Muscle & Nerve》：Human CNTNAP1 Variants Associated With Severe Neurological Deficits: Additional Cases and Literature Review
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本综述系统总结了CNTNAP1基因变异导致的神经系统疾病谱系，通过整合54例病例（含7例新病例），深入探讨了CNTNAP1/Caspr1蛋白在髓鞘形成中的关键作用及其变异引起的临床异质性，为先天性髓鞘形成不良3型（CHN3）和致死性先天性挛缩综合征7型（LCCS7）的诊疗提供新见解。
CNTNAP1基因编码的接触蛋白相关蛋白1（CNTNAP1，又称Caspr1）是神经系统功能中不可或缺的跨膜蛋白。它定位于所有有髓轴突的轴突旁区，即郎飞结的两侧，对轴突域的组织和神经纤维上动作电位的传播至关重要。这种包含不同分子复合物的轴突域特殊排列，使得跳跃式传导成为可能，并显著提高了神经元通讯的速度和效率。
已知CNTNAP1变异与广泛的表型相关
迄今为止，已有54名携带CNTNAP1双等位基因变异的儿童被报道，其表型范围广泛，包括先天性髓鞘形成不良性神经病、肌张力减退和关节挛缩等临床特征。本综述汇总了所有先前发表的病例，详细记录了每个已知个体的具体遗传变异和临床表现，并新增了7例新病例。分析表明，尽管CNTNAP1突变患儿的症状各异，但关键临床特征在这些病例中反复出现，常见特征包括呼吸窘迫、全身性肌张力减退、髓鞘形成不良、智力障碍和预期寿命缩短。
CNTNAP1的分子功能与病理机制
CNTNAP1是神经轴素超家族成员，存在于中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）的所有有髓纤维中。在轴突旁区内，CNTNAP1发挥两个关键功能：它在结区和结旁区之间形成边界，有效分离结区的电压门控钠通道和结旁区的钾通道；并参与轴突胶质连接复合物的形成。该复合物通过CNTNAP1、Contactin和神经束蛋白155（NF155）的顺式相互作用，将轴突旁的髓鞘环锚定在轴突上。髓鞘不仅绝缘轴突防止信号丢失，还在传递必需营养素方面扮演重要角色。轴突胶质连接还为神经元和胶质细胞之间提供了有效的通讯，有助于信号复合物的组织，维持神经元健康并增强神经网络的稳定性。
CNTNAP1变异相关的疾病谱
CNTNAP1变异与先天性髓鞘形成不良性神经病3型（CHN3， OMIM 618186）和致死性先天性挛缩综合征7型（LCCS7， OMIM 616286）相关。这两种疾病均遵循常染色体隐性遗传模式，其特征包括羊水过多、肌张力减退、关节挛缩、全面发育迟缓、神经传导特性减慢、髓鞘形成不良和显著缩短的寿命。这些病症存在于一个临床谱系上，LCCS7通常代表更严重的表型。与大多数仅影响PNS的CHN相关基因突变不同，CNTNAP1突变同时影响CNS和PNS。
基因型-表型关联的复杂性分析
病例的变异性引发了对潜在基因型-表型关联的分析。总体而言，携带错义变异的个体偶尔表现出比无义或截短突变个体更温和的表型。例如，携带c.3739G>A: p.(Glu1247Lys)和c.3751G>A: p.(Gly1251Arg)错义变异的患者存活期超过婴儿期，且神经系统损伤相对较轻。相反，某些无义变异如c.3718C>T: p.(Arg1240)和c.2901_2902del p.(Pro967Profs12)则导致新生儿死亡。然而，也存在显著例外，例如携带最上游无义变异c.69C>G p.(Tyr23*)的儿童在6岁时仍然存活。这些观察结果表明，突变类型、蛋白质结构域位置、遗传背景和临床护理共同影响着个体结局。
新病例研究扩展临床认知
新增的7例患儿携带新型CNTNAP1变异，包括纯合错义替换、复合杂合移码和错义变异、剪接位点突变以及多外显子缺失，主要影响F5/8型C和层粘连蛋白G样结构域。尽管存在遗传多样性，但总体临床情况与先前发表的CNTNAP1变异病例高度一致。所有患者均表现为严重的新生儿肌张力减退、呼吸功能不全和喂养困难，常需早期插管和气管切开术。神经系统评估一致显示反射消失或减弱、自主运动受损和全面发育迟缓。颅脑影像常显示脑室内出血、脑积水和白质异常。所有患者均表现出不同程度的畸形特征，如低位耳、高拱腭或微颌畸形。即使有密集的支持性干预，受累儿童仍表现出持续的运动障碍、全面发育迟缓、低体重和多系统并发症。
临床管理的关键作用
生存率和生活质量显著受临床管理影响。队列中有35名个体存活超过婴儿期，这得益于气管造口术、通气支持、G管置入、饮食调整和药物治疗等干预措施。这些干预对于缓解呼吸功能不全、癫痫发作和胃肠道并发症等严重疾病表现至关重要。早期诊断，通过下一代测序实现，能够及时进行干预，从而可能改变疾病负担和进程。
未来展望与治疗潜力
对携带CNTNAP1点突变的小鼠模型的研究表明，重新引入野生型基因可以完全挽救相关表型，包括髓鞘形成不良、轴突胶质连接丧失、运动协调性差和神经传导速度降低，同时显著延长寿命。这为人类基因干预的可行性提供了令人信服的证据，代表了未来治疗发展的一个有前景的方向。
总之，对54名CNTNAP1变异个体的扩展数据集阐明了CNTNAP1功能破坏所带来的深刻神经、神经肌肉和肌肉骨骼后果，同时揭示了一个严重程度谱系，挑战了先前关于一致致死性的假设。突变类型、蛋白质结构域位置、遗传背景和临床护理之间的相互作用很可能共同塑造了个体结局，这加深了我们对CNTNAP1相关疾病的理解，并强调了对这种罕见但具有破坏性的疾病进行早期诊断和干预的必要性。
