摘要
随机对照试验（RCT）仍然是肌萎缩侧索硬化症（ALS）证据生成的基石，然而其固有的挑战，包括疾病的罕见性、异质性以及有限的经验证生物标志物，凸显了补充临床证据的必要性。这项探索性的回顾性研究利用美国一个大型行政索赔数据库中的数据，评估了接受静脉注射（IV）依达拉酮治疗的ALS患者的总体生存情况。该数据库涵盖了2017年8月至2020年3月期间登记的患者。接受IV依达拉酮治疗的患者（n = 318名）与未接受IV依达拉酮治疗的对照组（n = 318名）通过倾向得分进行1:1匹配，并调整了11个协变量。依达拉酮治疗组的中位总体生存期为29.5个月，而对照组为23.5个月，治疗组死亡风险降低了27%（p = 0.005）。这些发现，加上依达拉酮关键三期研究MCI186-19的现有数据，进一步支持了依达拉酮在ALS患者中同时改善功能和生存状况的双重益处的观点，为临床医生、患者和支付方在制定ALS治疗决策时提供了重要见解。
缩写说明
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由于多种因素，肌萎缩侧索硬化症（ALS）在随机对照试验（RCT）中的评估颇具挑战性，这些因素包括但不限于疾病的罕见性、临床和病理异质性、动物模型的局限性、研究设计方法上的难题、缺乏敏感的生物标志物以及诊断延迟[1, 2]。2016年估计ALS的患病率为每10万人中有5.2例，男性患病率高于女性[3]。除了患病率低之外，ALS的异质性还增加了RCT在生存期等研究终点方面的复杂性。虽然随机临床试验是黄金标准，但利用临床实践数据的研究可以提供补充信息，这可能对参与治疗药物开发和使用的决策者有所帮助[4, 5]。甚至有研究利用临床实践数据生成了关于药物安全性和有效性的临床证据，以支持监管决策并扩展药物适应症[6, 7]。本节讨论的静脉注射（IV）依达拉酮（Radicava IV，Tanabe Pharma America, Inc.，新泽西州泽西城）的研究使用了来自美国一个大型行政索赔数据库的实时数据（RWD）。
2022年，Brooks等人发表了一项研究，评估了在美国接受IV依达拉酮治疗的ALS患者与未接受IV依达拉酮治疗的匹配对照组的总体生存情况[8]。这项探索性的回顾性观察分析使用了Optum Clinformatics Data Mart（CDM）中2017年8月8日至2020年3月31日期间登记的ALS患者的健康索赔数据，这些患者覆盖了商业健康计划或Medicare Advantage健康计划。病例组和对照组通过倾向得分进行1:1匹配；调整的协变量包括年龄、种族、地区、性别、保险情况、利鲁唑（riluzole）处方史、疾病持续时间、胃造口管放置情况、人工营养支持和非侵入性通气等。这是唯一一项考虑到心血管疾病史的已发表临床数据分析，因为在美国约有25%的ALS患者存在心血管疾病史[9]。生存分析的起始日期是病例组首次申请IV依达拉酮的日期。对于对照组（即没有IV依达拉酮处方史的患者），起始日期是2017年8月8日，即IV依达拉酮在美国上市的日期。共有318例病例与318例对照组匹配，两组患者的利鲁唑处方史完全相同（65.4%）。使用Optum CDM的死亡日期表确认了截至2021年3月31日的病例和对照组的死亡情况，病例组有155例（48.7%）因各种原因死亡，对照组有196例（61.6%）。
病例组和对照组的中位总体生存期分别为29.5个月和23.5个月，病例组的死亡风险比对照组低27%（p = 0.005）。该分析表明，在主要接受利鲁唑治疗的ALS患者群体中，IV依达拉酮治疗与不接受IV依达拉酮治疗相比，可改善总体生存期。值得注意的是，病例组和对照组的Kaplan–Meier生存曲线平行，表明在整个治疗期间Cox比例风险假设成立。这些数据可能表明，对于同时接受利鲁唑和依达拉酮治疗的ALS患者，依达拉酮可能提供了额外的益处。
这项分析存在一些局限性需要考虑。首先，它仅包括拥有商业健康保险或Medicare Advantage计划的ALS患者；因此，结果可能无法推广到其他保险计划或没有健康保险的ALS患者。此外，这项研究依赖于行政索赔数据，这些数据可能存在编码限制和录入错误。ALS可能被低估的情况可能导致选择偏差和/或样本量较小，因为未接受治疗的ALS患者、其医疗索赔中未记录相关诊断信息，或在索引期后不再登记在Optum CDM数据库中的患者被排除在分析之外。尽管通过倾向得分匹配控制了病例组和对照组之间的差异，但调整仅限于可以从行政索赔中测量的特征。因此，研究人群可能比所有ALS患者的总体情况更健康。
结合第三期关键试验（即本补充材料第一篇文章中详细描述的Study 19），该试验表明IV依达拉酮将ALS患者的功能衰退速度减缓了33%（p = 0.0013），这是通过24周时的ALS功能评分量表修订版（ALS Functional Rating Scale-Revised）测量的[10]。这些证据表明，依达拉酮可能对ALS患者具有功能和临床生存方面的双重益处。尽管必须考虑研究的局限性，但像这样的行政索赔数据可能对医生、其他医疗保健提供者、支付方、患者和护理人员在评估依达拉酮的使用时有所帮助。
作者贡献
Benjamin Rix Brooks： 参与了概念构思、研究调查、初稿撰写以及整个过程中的审稿和编辑工作。James D. Berry： 参与了概念构思、研究调查、初稿撰写以及整个过程中的审稿和编辑工作。Malgorzata Ciepielewska： 参与了概念构思、初稿撰写以及整个过程中的审稿和编辑工作。
致谢
作者感谢美国新泽西州Cedar Knolls的p-value communications公司的Irene Brody博士提供的医学写作支持。编辑支持也由p-value communications公司提供。该支持由美国新泽西州泽西城的Tanabe Pharma America, Inc.根据2022年良好出版实践指南资助。
伦理声明
我们确认已阅读了期刊关于伦理出版相关问题的立场，并确认本报告符合这些指南。
利益冲突
B.R.B. 是Tanabe Pharma America, Inc.的顾问。J.D.B. 报告了来自Genentech、Alexion、Anelixis、Biogen、Tanabe Pharma America, Inc.、Brainstorm Cell Therapeutics、Amylyx Pharmaceuticals、nQ Medical、MT Pharma Holdings of America (MTPHA)、Transposon Therapeutics、RAPA Therapeutics、National Institute of Neurological Disorders and Stroke、Muscular Dystrophy Association、ALS Finding a Cure、ALS Association和ALS One的研究资金支持。他曾担任Biogen、Clene Nanomedicine、Janssen、Tanabe Pharma America, Inc.、MTPHA、Sawai和Regeneron的科学顾问委员会成员；持有ReactNeuro的股份；并曾为Projects in Knowledge Inc.担任教育讲师。M.C. 是Tanabe Pharma America, Inc.的员工。
数据可用性声明
所有相关数据均包含在手稿中。
