综述：吡啶碱类化合物——一类独特的天然存在的盐型次级代谢产物：68年（1958–2025年中期）的全面综述

《Phytochemistry》：Pyridinium alkaloids – a unique class of naturally occurring salt-form secondary metabolites: a comprehensive review of 68 years (1958–mid-2025)

海洋来源吡啶鎓类生物碱的结构多样性、生物活性及合成研究进展。该文系统综述了1958-2025年间发表的127种吡啶鎓类化合物，重点分析其来源（海绵为主）、结构特征（单体-聚合物）、生物活性（细胞毒性、抗菌、抗真菌等）及合成与生物合成路径，揭示了海洋生物作为药物开发新资源的重要性。

　　

胡 Canh Vo | 杜忠乐 | 明昌阮 | 黎越河陈 | 陶黄龙 | 胡英拉 | 国团乐 | 光顿塔 | 林陈 | 卡明泰 | 范秋阮 | 黄诗 Thu Le | 黄阮康陈

越南胡志明市健康科学大学药学院

摘要

吡啶鎓碱类是一类结构独特的含氮天然产物，主要来源于海洋海绵。这些化合物从简单的单取代衍生物到复杂的聚烷基化化合物以及一系列不寻常的寡聚结构都有分布。此外，它们还表现出广泛的生物活性，包括细胞毒性、抗菌性、抗真菌性和神经活性。值得注意的是，一些化合物（如coscinoderines和cyclostellettamines）因其对营养缺乏的癌细胞具有选择性细胞毒性而被研究。聚烷基吡啶鎓由于其强大的生物活性而成为药物开发的有希望的方向。特别是halitoxin这种来自海绵的聚合物复合物，它表现出高细胞毒性和强抗菌活性，并能抑制海洋生物的侵袭。本综述旨在全面概述1958年至2025年间发表的127种吡啶鎓碱类衍生物，重点介绍它们的来源、结构类别、生物活性、生物合成途径和合成方法。后续的评估和讨论将为这类化合物的进一步研究和开发提供基础。

引言

天然产物的结构多样性长期以来一直被认为是制药行业的宝贵资源。自1967年在美国罗德岛大学举行的“来自海洋的药物”会议以来，海洋天然产物领域经历了显著增长。该会议标志着一个历史性里程碑，强调了海洋生物作为新型生物活性化合物重要且丰富的来源。在65年的天然产物研究过程中，海洋生物成为科学研究的重点对象，尤其是海绵来源。在海洋海绵中记录了超过2000种具有抗菌、抗病毒、细胞毒性、抗炎和酶抑制特性的生物活性和化学独特化合物（Sep?i?, 2000）。

海洋生物中发现的化学独特化合物之一是吡啶鎓或季铵盐，它们被称为不饱和杂环表面活性剂（Madaan和Tyagi, 2008）。虽然这些化合物也存在于植物中，但与海洋生物来源相比相对较少。吡啶鎓盐是吡啶的衍生物，其特征是在环中心的带正电荷的氮原子上连接有一个取代基团。从海洋生物中鉴定出的第一种简单吡啶鎓是N-甲基吡啶鎓，它存在于水螅纲、钵水母纲和珊瑚纲的物种中（Welsh和Prock, 1958）。后来，也从海绵中分离出了含有halitoxin衍生物的提取物（Welsh和Prock, 1958; Baslow和Turlapaty, 1969; Bakus, 1969; Schmitz等人, 1978）。

迄今为止，已在28种不同的海洋生物属中报道了吡啶鎓盐的存在，包括22种海绵属（如Haliclona、Coscinoderma、Pachychalina、Callyspongia、Xestospongia等）以及三种与海绵相关的细菌。相比之下，只有三种植物物种（Lonicera japonica、Abrus precatorius和Sophora tonkinensis）含有这类盐（图1[A]和1[B]）。天然吡啶鎓盐可以分为三类：单体、寡聚体和聚合物。大约90%的吡啶鎓盐来源于海洋生物，而植物仅占所有报道的10%（图1[C]）。在报告的28种海洋生物属中，有22种海绵含有108种吡啶鎓盐，占所有海洋来源吡啶鎓盐的约95%。值得注意的是，Haliclona属单独占了所有海洋来源吡啶鎓盐的45%（图1A）。

来自海洋来源的吡啶鎓盐表现出广泛的生物活性，包括细胞毒性（Tran等人, 2023; Fan等人, 2024; Radisky等人, 1993; Talpir等人, 1992; Matsunaga等人, 2004; Dasari等人, 2012; Einarsdottir等人, 2017）、神经毒性（Berlinck等人, 1996）、乙酰胆碱酯酶（AChE）的溶血抑制（Kubota等人, 2010; Oh等人, 2013）、毒性（Teruya等人, 2006; Albrizio等人, 1995; Sep?i?和Turk, 2006）、抗真菌性（Kubota等人, 2015; Timm等人, 2008; Wang等人, 2024）、抗菌性（Chelossi等人, 2006; De Oliveira等人, 2005; Walvekar等人, 2018; Herrera等人, 2020; Zhang等人, 2024）和抗炎特性（Ondeyka等人, 2005）。此外，一些化合物还显示出与毒蕈碱受体的相互作用（Fusetani等人, 1994）、抗5-羟色胺作用（Cafieri等人, 1995; Cafieri等人, 1998）、抗肿瘤作用（Laville等人, 2009a; Laville等人, 2008）、对鱼类Thalassoma bifasciatum的拒食作用（Albrizio等人, 1995）、组蛋白去乙酰化酶的抑制以及表皮生长因子的调节（Oku等人, 2004），以及在哺乳动物细胞中的稳定转染（McClelland等人, 2003; Tucker等人, 2003）。来自海洋海绵的聚合物吡啶鎓化合物表现出最多样的生物活性，包括AChE酶的抑制（Sep?i?等人, 1997; Sep?i?等人, 1998; Sep?i?等人, 1999; Bunc等人, 2002）、神经毒性（Berlinck等人, 1996）、胰岛素刺激（Davies-Coleman等人, 1993）、肺癌治疗潜力（Kononenko等人, 2024）以及神经肌肉传递的阻断（?u?ek等人, 2017）。本综述重点关注来自海绵的吡啶鎓化合物，探讨它们的化学结构、生物活性、与海绵分类学的相关性以及各种生物合成和合成特性。

方法

在SciFinder和Google Scholar科学数据库中进行了广泛的“吡啶鎓衍生物”搜索。使用“吡啶鎓结构与分离”、“吡啶鎓与生物活性”、“吡啶鎓与核磁共振（NMR）”、“吡啶鎓与海洋”、“吡啶鎓与植物/草药”等关键词进行数据收集。总共纳入了1958年至2025年间的94篇文献。

吡啶鎓碱类及其相关生物活性

我们的报告记录了127种来自海洋和植物的天然吡啶鎓化合物（表1、表2、表3、表4）。其中，114种吡啶鎓盐来自海洋生物，包括58种单体、47种寡聚体（41种二聚体、3种三聚体、1种四聚体和1种六聚体）和9种聚合物（图2、表3）。相比之下，只有13种单体型吡啶鎓盐来自植物（表4）。这些化合物表现出广泛的生物活性，如神经毒性和细胞毒性等。

吡啶鎓碱类的生物合成途径

已从海洋生物（尤其是海绵）中分离出含有吡啶的化合物，包括单体、寡聚体和聚合物。关于其生物合成途径有许多假设。因此，本综述重点介绍了基于代表性例子的逐步假设途径。

吡啶鎓碱类的合成

根据许多关于吡啶鎓活性的报道，我们得出结论：这些结构在许多方面具有巨大潜力，如催化剂、代谢中间体和表面活性剂。在制药领域，吡啶鎓碱类作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、骨骼肌松弛剂的结构框架而闻名，并且与现有抗生素相比具有出色的抗菌活性，同时在癌症治疗中也具有应用前景。

结论

在过去68年中，与天然吡啶鎓盐相关的出版物数量以及新的天然吡啶鎓的数量总体上呈上升趋势，尤其是在20世纪初（图1D）。在此期间，天然吡啶鎓成为探索新型海洋来源药物的有希望的研究焦点。在回顾的106篇与天然吡啶鎓盐相关的出版物中，约63%集中在...

CRediT作者贡献声明

黄阮康陈：撰写 - 审稿与编辑、监督、项目管理、概念构思。 范秋阮：撰写 - 审稿与编辑、监督、项目管理、概念构思。 卡明泰：撰写 - 审稿与编辑、验证。 杜忠乐：撰写 - 原初草稿、方法学、研究、数据管理。 胡 Canh Vo：撰写 - 原初草稿、方法学、研究、数据管理。 黄诗 Thu Le：撰写 - 审稿与编辑、监督、项目管理。

未引用的参考文献

Tymiak和Rinehart Jr, 1981.

数据可用性

数据可应要求提供。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究由越南胡志明市国立大学（VNU-HCM）资助，项目编号为C2024-44-32。

胡 Canh Vo于2020年获得学士学位，2023年获得硕士学位，目前正在越南胡志明市国立大学攻读博士学位。他的研究专注于天然产物化学，特别是阐明从草药来源和海洋海绵中分离出的化合物的化学结构并评估其生物活性。