《Psychiatry Research》：NLRP3 Inflammasome Priming and Activation is Involved in Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis
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抑郁症与NLRP3炎症小体激活的关系在动物模型中得到系统性验证，发现NLRP3、ASC、Caspase-1和IL-1β在抑郁模型中显著上调，提示神经炎症机制参与抑郁病理。
利娅·麦科尔甘（Leah McColgan）、吉莉安·麦克诺格尔（Gillian McNaugher）、米娅·丘奇（Mia Church）、伊莱恩·K·默里（Elaine K. Murray）、卡特里奥娜·凯利（Catriona Kelly）、索菲·科伊尔（Sophie Coyle）、维多利亚·麦吉兰（Victoria McGilligan）
北爱尔兰德里/伦敦德里市格伦沙恩路（Glenshane Road）阿尔特纳格尔文区医院（Altnagelvin Area Hospital）C-TRIC大楼，乌尔斯特大学医学院（School of Medicine, Ulster University）个性化医学中心（Personalised Medicine Centre），邮编BT47 6SB
摘要
抑郁症的特征包括情绪低落、兴趣或愉悦感丧失、悲观情绪、注意力减退、能量减少以及疲劳。研究表明，炎症过程与抑郁症的病理生理机制之间存在密切关系。有证据表明，NLRP3炎性体（inflammasome）在抑郁症的发病机制中起着关键作用。本系统评价旨在综合来自抑郁症动物模型的研究结果，探讨炎性体的启动（priming）和激活过程，特别是其在抑郁症病理中的作用。
检索范围包括PubMed、Scopus、Web of Science、EMBASE和Medline数据库，截止时间为2024年11月。符合条件的研究需涉及抑郁症动物模型，并测量NLRP3炎性体相关成分（NLRP3、ASC、Caspase-1和IL-1β）。使用SYRCLEs偏倚风险评估工具对研究质量进行评估，并通过RevMan对每个炎性体成分进行随机效应元分析。
共识别出3345项研究，经过全文筛选后有23项符合纳入标准，最终有16项研究被纳入元分析。在170只动物（85只抑郁模型动物，85只对照组动物）中，与对照组相比，抑郁模型动物的NLRP3、ASC、Caspase-1和IL-1β的蛋白质及mRNA水平显著升高。分析的脑区包括海马体和前额叶皮层。研究发现各研究之间存在中等程度的异质性（I2 = 0-68%）。
本系统评价和元分析表明，在抑郁症动物模型中NLRP3炎性体相关成分均显著上调，这提示其与抑郁症存在关联。未来研究应探讨针对NLRP3炎性体的治疗潜力，以减轻神经炎症并缓解抑郁症状，包括在动物和人类中的研究。
引言
全球约有3.8%的人口患有抑郁症，其中成年人患病率为5%，老年人患病率为5.7%（世界卫生组织，2025年数据）。抑郁症表现为情绪低落、兴趣或愉悦感丧失、内疚或无价值感、食欲和睡眠变化、注意力受损以及疲劳（Kouba等人，2024年）。抑郁症可能导致寿命显著缩短，因为患者更容易发生自杀，并增加患重大疾病的风险，如糖尿病、自身免疫性疾病、心血管疾病和中风（Beurel等人，2021年；Benros等人，2013年；Windle等人，2013年）。风险因素包括抑郁症家族史、早年受虐或忽视经历、近期压力事件以及代谢或自身免疫性疾病（Beurel等人，2021年）。
抑郁症动物模型是研究该疾病潜在生物学机制及评估潜在治疗靶点的重要工具。慢性不可预测性轻度应激（CUMS）模型通过让动物暴露于多种不可预测的应激因素来模拟疾病过程（Markov等人，2022年），这种应激会破坏体内稳态，引发生理、神经生物学、生化和行为上的紊乱（Markov等人，2022年）。CUMS模型能够引发类似抑郁症的症状，包括快感缺失（Sharma等人，2024年），因此是最常用的模型之一。其他常用模型还包括脂多糖（LPS）诱导的炎症（O’Connor等人，2009年；Su等人，2022年；Hong等人，2023年；Ruan等人，2024年）和慢性束缚应激（Chiba等人，2012年）。这些模型不仅能再现核心症状，还能帮助研究炎症等生理过程。
已有研究表明抑郁症与炎症之间存在双向关系（Han等人，2023年）。例如，炎症细胞因子与抑郁症的发病机制有关（Harsanyi等人，2023年），最近的一项研究发现抗抑郁治疗可显著降低27种炎症标志物中的17种（Kofod等人，2022年）。有研究提出NLRP3炎性体在抑郁症的发病机制中起作用（Xu等人，2025年）。NLRP3炎性体在介导炎症过程中起重要作用（Fang等人，2022年）。抑郁症患者的血液细胞中NLRP3和caspase-1的基因表达显著升高（Taene等人，2019年），同时血清中的IL-1β和IL-18水平也升高（Alcocer-Gomez等人，2014年）。
NLRP3炎性体由一个传感器、一个适配器蛋白ASC（含有caspase激活和招募结构域CARD的凋亡相关斑点蛋白）以及一个效应蛋白（caspase-1）组成。它包含一个羧基末端富含亮氨酸的重复序列（LRR）结构域、一个氨基末端的pyrin结构域（PYD）和一个中央的NACHT结构域（Swanson等人，2019年）。NLRP3于2004年首次被发现（Dinarello等人，2004年），是目前研究最充分的炎性体成员（Coyle等人，2021年）。异常的炎性体激活会导致多种疾病的发展（Yao等人，2024年）。炎性体的激活分为两个步骤：启动（priming）和激活（Swanson等人，2019年）。
NLRP3炎性体可被多种病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活。这些激活因子包括Toll样受体（TLR）激动剂、病原体、促炎细胞因子以及细胞内物质（如活性氧ROS）（Xu等人，2024年）。这些激活信号会增强NLRP3蛋白、pro-caspase-1、pro-IL-1β和pro-IL-18的表达。NLRP3通过PYD-PYD相互作用招募ASC（Xu等人，2024年）。pro-caspase-1酶通过CARD-CARD相互作用被ASC招募，随后在激活信号作用下被切割为活性形式的caspase-1（Xu等人，2024年）。激活信号会促使炎性体寡聚化并形成炎性体复合物，caspase-1会将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为促炎细胞因子IL-1β和IL-18（Xu等人，2024年），这些细胞因子会被释放到细胞外从而引发炎症（Yao等人，2024年）。
目前的抑郁症治疗方法包括抗抑郁药（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs，Rodoshi等人，2025年）以及麻醉剂氯胺酮（Griffiths等人，2021年）。研究表明，抗抑郁药如氟西汀和文拉法辛能够抑制炎性体活性，表现为NLRP3蛋白表达下降以及血清中IL-1β和IL-18水平降低（Alcocer-Gomez等人，2017年）。氯胺酮也能抑制炎性体活性，亚麻醉剂量可减少LPS诱导模型中的IL-1β和NLRP3过度表达（Li等人，2019年）。
然而，治疗抵抗性抑郁症较为常见，约占接受治疗的抑郁症患者的30%（Al-harbi，2012年）。治疗抵抗性抑郁症发生在对两种或更多不同抗抑郁治疗无反应的患者中（Jaffe等人，2019年）。首次或第二次治疗后抑郁症患者的缓解率分别为37%和31%（Rush等人，2006年）。目前抗抑郁药的有限疗效凸显了寻找更有效治疗手段的必要性。因此，确定NLRP3炎性体是否可作为抑郁症的治疗靶点至关重要。
通过对PubMed和Cochrane图书馆进行全面初步搜索，使用相关关键词和MeSH分类词，发现此前尚未有系统评价专门探讨这一主题。尽管有一些文献综述讨论了NLRP3炎性体在抑郁症中的作用（Roy等人，2023年；Xia等人，2023年；Kouba等人，2022年），但这些研究缺乏系统评价的全面性和方法学严谨性。因此，本评价旨在评估那些展示NLRP3炎性体在抑郁症动物模型中作用的研究，测量NLRP3、IL-1β、caspase-1和ASC的蛋白质及mRNA表达水平，并评估这些模型中NLRP3炎性体的启动和激活情况。
方法
本系统评价和元分析遵循《系统评价和元分析优先报告条款》（PRISMA）指南进行。该评价已在PROSPERO数据库注册（PROSPERO ID = CRD42024628249）。
研究选择
根据搜索策略，从五个数据库中检索到3345项研究。合并所有搜索结果并去除重复项后，剩余1012项研究。两位作者对研究标题和摘要进行审查后，选择了66项研究。根据纳入标准排除了43项研究，最终有23项研究被用于数据提取（Aricioglu等人，2019年；Feng等人，2019年；Hao等人，
讨论
在抑郁症背景下，测量NLRP3炎性体相关成分（NLRP3、ASC、Caspase-1和IL-1β）尤为重要，因为神经炎症已被确认为关键的病理机制（Han等人，2023年）。这些成分可能在基因或蛋白质水平上上调，随后被切割为成熟蛋白或形成ASC斑点。NLRP3和ASC在基因或蛋白质水平的上调是最直接反映NLRP3炎性体激活的指标
结论
综上所述，本系统评价和元分析表明，在抑郁症动物模型中NLRP3炎性体及其下游炎症细胞因子IL-1β显著上调。因此，炎性体有望成为新型抗抑郁治疗的目标。尽管某些方法学要素（如分配隐藏和盲法处理）未能严格实施，导致偏倚风险增加，但这属于公认的局限性
资助
本研究由北爱尔兰经济部（Department for the Economy, Northern Ireland）资助。为确保论文的开放获取，作者已为本文采用的任何作者接受版本申请了知识共享署名许可（Creative Commons Attribution，CC BY）。
未引用参考文献
Dang等人，2019年；De Carvalho Tofoli等人，2011年；Goshen等人，2008年；Hooijmans等人，2014年；Khalid和Al-Harbi，2012年；Kraeuter等人，2019a；Kraeuter等人，2019b；Li等人，2021年；Li等人，2018年；Liu等人，2018年；Liu等人，2023年；Lueptow，2017年；Magalh?es等人，2024年；Munshi等人，2025年；Beurel等人，2020年；Rush等人；Sahin Ozkartal等人，2018年；Stedenfeld等人，2011年；Taene等人，2020年；Can等人，2012年；Tong等人，2024年；Walf和Frye，2007年；Yankelevitch-YahavCRediT作者贡献声明
利娅·麦科尔甘（Leah McColgan）：撰写与编辑、初稿撰写、验证、项目管理、方法学设计、数据分析、概念化。吉莉安·麦克诺格尔（Gillian McNaugher）：验证、数据分析。米娅·丘奇（Mia Church）：验证、数据分析。伊莱恩·K·默里（Elaine K. Murray）：撰写与编辑、监督。卡特里奥娜·凯利（Catriona Kelly）：撰写与编辑、监督。索菲·科伊尔（Sophie Coyle）：撰写与编辑、监督。维多利亚·麦吉兰（Victoria McGilligan）：撰写与编辑利益冲突声明
作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人情况：
利娅·麦科尔甘表示获得了北爱尔兰经济部的财政支持。其他作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
