《Tissue and Cell》：Taurine Protects Against Gentamicin-Induced Neurotoxicity Through Dual Modulation of Nrf2 and NF-κB Pathways
编辑推荐：
本研究通过建立大鼠庆大霉素神经毒性模型，评估牛磺酸的保护作用。实验显示，联合给药显著改善行为学指标，逆转海马体病理损伤，调节抗氧化酶活性及Nrf2/HO-1通路，抑制NF-κB炎症信号和神经元凋亡。结果证实牛磺酸对庆大霉素神经毒性具有多靶点保护效应。
阿米拉·E·法拉奇（Amira E. Farage）|梅德哈特·塔哈（Medhat Taha）|巴斯玛·阿德尔·卡塔布（Basma Adel Khattab）|纳瓦尔·E·阿尔-哈兹米（Nawal E Al-Hazmi）|阿拉·埃尔丁·艾哈迈德·穆罕默德（Alaa Eldin Ahmed Mohamed）|马尔瓦·M·莫娜（Marwa M. Mona）|马尔瓦·M·阿卜杜勒-萨拉姆（Marwa M. Abd-Elsalam）|艾哈迈德·埃尔赛义德·埃尔苏卡里（Ahmed Elsayed Elsukary）|穆罕默德·A.F.E. 萨尔汉（Mohamed A.F.E. Sarhan）|艾哈迈德·沙班·阿卜杜勒蒙塞夫（Ahmed shaban Abdelmonsef）|图尔基·A.S. 巴奥克巴（Tourki A.S. Baokbah）|易卜拉欣·埃尔-申贝比（Ibrahim El-Shenbaby）|雷哈布·T·埃尔德索基（Rehab T. Eldesoky）|埃马德丁·侯赛因（Emadeldeen Hussin）
埃及卡夫雷尔谢赫大学（Kafrelsheikh University）医学院解剖学与胚胎学系，卡夫雷尔谢赫33511
摘要
庆大霉素（Gentamicin，GM）是一种氨基糖苷类抗生素，具有神经毒性作用，会导致认知和行为障碍。牛磺酸（Taurine）是一种含硫氨基酸，具有神经保护作用。本研究探讨了牛磺酸缓解庆大霉素诱导的神经毒性的潜力。32只雄性大鼠被随机分为四组：对照组、牛磺酸组（每天口服100毫克/千克，持续15天）、庆大霉素组（每天腹腔注射120毫克/千克，持续15天）以及牛磺酸+庆大霉素组（同时按上述剂量和途径给药）。通过开放场地试验和Y迷宫试验评估运动能力、焦虑情绪和记忆表现。利用组织病理学、免疫组化和生化检测方法分析海马组织。ELISA、RT-qPCR和免疫组化评分证实，庆大霉素给药导致了类似焦虑的行为、海马组织退化、氧化应激（MDA升高、SOD/CAT降低）、神经炎症（NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6升高）以及神经元凋亡增加（caspase-3、Bax升高；Bcl-2降低）。牛磺酸联合治疗有效逆转了这些效应，改善了行为表现，保护了神经元结构，显著恢复了抗氧化酶活性和Nrf2/HO-1通路，抑制了NF-κB介导的炎症，并调节了凋亡通路。这些发现表明，牛磺酸通过增强抗氧化能力、减轻神经炎症和抑制神经元凋亡，提供了对庆大霉素诱导的毒性的有效保护。未来的研究应探讨牛磺酸的剂量-效应关系、长期神经行为结果及其与NF-κB和Nrf2等关键靶点的分子相互作用。
引言
抗菌剂在现代医学中对于治疗细菌感染至关重要。虽然常见的副作用如胃肠道紊乱已有充分记录，但对中枢神经系统（CNS）的不良反应日益受到关注，但理解还不够深入（Grill和Maganti，2011；Friedrich，2018）。庆大霉素（GM）作为一种氨基糖苷类抗生素，仍是治疗严重革兰氏阴性菌感染的基石疗法，包括新生儿败血症（Karahan等，2005；Johnson和Messier，2016）。然而，其临床应用受到剂量限制毒性的显著影响，尤其是肾毒性和耳毒性（Elsakka等，2020；Ko?ak等，2017）。除了这些已知风险外，新兴的临床证据表明庆大霉素可引起神经毒性。早期病例报告指出，鞘内注射或高剂量全身给药后会出现脑病和多发性神经病变，病理表现为轴突损伤和胶质细胞改变（Bischoff等，1977；Watanabe等，1978）。最近的临床前研究证实，全身给药庆大霉素可导致认知缺陷和神经元损伤，表明在某些条件下它可能穿过或破坏血脑屏障（Abd-Elhakim等，2021；Bustos等，2018）。庆大霉素诱导的神经毒性的确切分子机制尚未完全明确，但与氧化应激和炎症密切相关。已知庆大霉素在肾组织中会产生活性氧（ROS），类似的机制也存在于大脑中，导致脂质过氧化和内源性抗氧化剂（如SOD和CAT）的耗竭（Ansari等，2016；Ali等，2021）。氧化应激可激活促炎性NF-κB通路，这是神经炎症的关键调节因子，同时抑制细胞保护通路（如核因子Nrf2/HO-1轴），后者对维持氧化还原平衡至关重要（Ahmed和Mohamed，2019；Taha等，2022）。这种失衡最终可能引发神经元凋亡，导致功能性和结构性缺陷（Laorodphun等，2022）。尽管有这些认识，但对庆大霉素神经毒性中这些通路之间相互作用的整体理解仍不足，因此需要有效的保护策略。
牛磺酸（2-氨基乙磺酸）是一种含硫的β-氨基酸，在哺乳动物大脑中含量丰富，具有多种神经保护作用。它不参与蛋白质合成，但作为必需的有机渗透压调节剂、神经调节剂和广谱细胞保护剂发挥作用（Rivas-Arancibia等，2001；Silva等，2021）。牛磺酸的作用机制与庆大霉素破坏的通路高度相关。它直接清除自由基，并通过上调SOD、CAT和GSH-Px等酶来增强细胞抗氧化防御系统（L?tsch等，2014；Zhang等，2014）。此外，牛磺酸通过抑制NF-κB激活和随后的促炎细胞因子释放发挥显著的抗炎作用（Agca等，2014；Gao等，2022）。它还稳定线粒体功能，调节凋亡信号通路，促进抗凋亡因子Bcl-2的表达，同时减少促凋亡因子Bax和caspase-3（Jeong等，2009；Nazmy等，2025）。鉴于其多靶点特性，牛磺酸是应对庆大霉素诱导的氧化、炎症和凋亡级联反应的理想候选物质。
因此，本研究旨在系统探讨牛磺酸对抗庆大霉素诱导的神经毒性的潜在神经保护作用。我们假设联合使用牛磺酸可通过调节Nrf2/HO-1抗氧化通路、抑制NF-κB介导的神经炎症和抑制线粒体凋亡信号通路来减轻庆大霉素引起的行为障碍和海马损伤。为了验证这一假设，我们评估了神经行为结果、海马组织结构、氧化应激标志物（MDA、SOD、CAT）、Nrf2/HO-1通路、炎症介质（NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6）以及凋亡调节因子（caspase-3、Bax、Bcl-2）。
化学物质和试剂
牛磺酸（纯度≥99%）购自Sigma Chemical Co.（美国密苏里州圣路易斯）。庆大霉素（GM）硫酸盐（药用级）购自Memphis Co. & Chem. Ind.（埃及开罗）。生理盐水（0.9% NaCl）作为溶剂使用。海马氧化应激标志物（包括丙二醛MDA、超氧化物歧化酶SOD活性和过氧化氢酶CAT活性）使用MyBioSource Inc.（美国加利福尼亚州圣地亚哥）的比色试剂盒进行检测（目录编号MBS2540407，检测范围
庆大霉素和牛磺酸对行为试验的影响
腹腔注射庆大霉素导致显著的神经行为缺陷。在开放场地试验中，庆大霉素显著降低了运动能力（p < 0.05）并增加了类似焦虑的行为，表现为冻结时间延长和梳理及站立频率增加（图1A-C）。此外，在Y迷宫试验中，庆大霉素显著降低了自发交替百分比（p < 0.05），表明空间工作记忆受损（图1D）。讨论
先前的研究描述了庆大霉素的神经毒性副作用，但其确切机制尚不清楚。本研究假设牛磺酸可能对庆大霉素引起的海马损伤具有神经保护作用，并旨在阐明这一作用的分子基础。我们的研究发现，庆大霉素给药导致大鼠行为缺陷和海马组织形态学改变。这些效应与海马氧化应激相关。结论
总之，牛磺酸通过改善行为表现、保护海马完整性和恢复氧化应激及炎症平衡，有效缓解了庆大霉素诱导的神经毒性。庆大霉素给药导致焦虑加剧、运动能力下降和记忆功能受损，而牛磺酸联合治疗逆转了这些有害效应。组织病理学分析显示庆大霉素引起了神经元退化，牛磺酸对此有所缓解。
缩写
GM：庆大霉素
SOD：超氧化物歧化酶
CAT：过氧化氢酶
MDA：丙二醛
Nrf2：核因子红系相关因子2
HO-1：血红素加氧酶-1
NF-κB：活化B细胞的核因子κ-light-chain增强因子
TNF-α：肿瘤坏死因子α
IL-1β：白细胞介素-1β
IL-6：白细胞介素-6
GFAP
Bax
Bcl-2
ROS
ELISA：酶联免疫吸附测定
RT-qPCR：实时定量聚合酶链反应数据与发现
本文所述发现是原创的，尚未在其他地方发表。我们确认所有数据准确无误，结果解释基于可靠的科学原理。未引用的参考文献
(Akcakavak等，2024；Chow等，2005；Luszczki等，2005)资助
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。伦理声明
本研究遵循ARRIVE标准，并符合1986年英国《动物（科学程序）法案》和相关的欧盟指令2010/63/EU关于动物实验的规定。所有动物实验方案均获得埃及卡夫雷尔谢赫大学伦理委员会的批准（批准编号KFS-IACUC/286/2025）。作者贡献声明
图尔基·A·S·巴奥克巴（Baokbah Tourki A.S.）：方法学
雷哈布·T·埃尔德索基（Rehab T. Eldesoky）：撰写 – 审稿与编辑
梅德哈特·塔哈（Medhat Taha）：撰写 – 初稿
易卜拉欣·埃尔-申贝比（Ibrahim El-Shenbaby）：研究
阿米拉·E·法拉奇（Amira E. Farage）：方法学
纳瓦尔·E·阿尔-哈兹米（Nawal E Al-Hazmi）：方法学
埃马德丁·侯赛因（Emadeldeen Hussin）：数据管理
巴斯玛·阿德尔·卡塔布（Basma Adel Khattab）：撰写 – 审稿与编辑、概念化
马尔瓦·M·莫娜（Marwa M. Mona）：概念化
阿拉·埃尔丁·艾哈迈德·穆罕默德（Alaa Eldin Ahmed Mohamed）：研究
艾哈迈德·埃尔赛义德·埃尔苏卡里（Ahmed Elsayed Elsukary）：研究
马尔瓦·M·阿卜杜勒-萨拉姆（Marwa M. Abd-Elsalam）：撰写 – 审稿与编辑
艾哈迈德·沙班（Ahmed shaban）：致谢
本研究中无需特别感谢任何个人或机构。研究完整性
本研究遵循伦理标准和动物研究指南。卡夫雷尔谢赫大学的审查委员会批准了所有涉及动物的程序。利益冲突
作者声明无利益冲突。
