《Nature Communications》：Seq-Scope-eXpanded: spatial omics beyond optical resolution
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本研究针对测序空间转录组学(sST)分辨率不足的问题，开发了组织膨胀增强的Seq-Scope-X技术。通过物理放大组织样本，将分辨率提升至亚微米级，首次在肝组织中实现单细胞核质转录组分区解析，发现肝细胞代谢角色动态转换。该技术适用于脑、结肠等多组织，并拓展至空间蛋白质组学，为细胞功能与疾病机制研究提供新平台。
在生命科学研究中，精确解析生物分子在组织原位的空间分布犹如绘制细胞社会的"分子地图"。传统测序空间转录组学(sequencing-based spatial transcriptomics, sST)虽能实现全转录组分析，但其分辨率(约100微米)难以匹配成像技术的光学极限(200-300纳米)，导致无法区分相邻细胞的亚细胞结构。这种"近视"现象严重制约了在单细胞水平研究基因表达异质性的能力。
为突破这一瓶颈，研究团队在《Nature Communications》发表题为"Seq-Scope-eXpanded: spatial omics beyond optical resolution"的研究，创新性将组织膨胀技术与Seq-Scope平台结合，开发出Seq-Scope-X(Seq-Scope-eXpanded)技术。该技术通过物理性扩大组织样本，不仅将分辨率提升至亚微米级，更显著降低转录本扩散效应，使空间特征密度增加一个数量级。
关键技术方法主要包括：1）组织膨胀处理技术，通过物理放大样本提升分辨率；2）优化后的Seq-Scope平台实现亚微米级定位；3）跨平台验证体系（采用成像空间转录组学对比）；4）空间蛋白质组学拓展应用（使用条形码标记抗体分析小鼠脾脏和人类扁桃体样本）。
亚微米分辨率实现单细胞区室解析
在肝组织应用中，Seq-Scope-X成功区分近每个单细胞的细胞核与细胞质区室，首次在转录组尺度揭示核质基因表达模式的广泛差异。通过成像空间转录组学独立验证，证实肝细胞存在代谢功能的动态转换现象。
多组织适用性与技术拓展
在脑组织和结肠组织测试中，该技术同样保持超高分辨率性能。研究人员进一步将技术拓展至空间蛋白质组学领域，实现对数百种条形码标记抗体的微米级同步分析，在小鼠脾脏和人类扁桃体样本中成功绘制蛋白质空间分布图谱。
技术优势与生物学发现
相比传统sST技术，Seq-Scope-X将特征点密度提升10倍以上，使单个细胞可包含多达10个特征点。在肝组织研究中发现超过2000个基因呈现核质表达差异，其中代谢相关基因（如Cyp2e1、Cyp3a11）在细胞质富集，提示肝细胞可能通过转录本区室化调控实现代谢功能快速切换。
本研究建立的Seq-Scope-X平台突破了空间组学的分辨率极限，首次实现全转录组水平的单细胞亚结构解析。该技术不仅为研究细胞功能异质性提供了新工具，更通过发现肝细胞代谢状态动态转换等现象，深化了对细胞功能可塑性的认知。其在多组织和多组学层面的成功应用，标志着空间组学研究正式进入亚细胞时代，为揭示疾病机制和细胞功能调控提供了新的方法论基础。
