《Nature Communications》：Targeting NHEJ activates STING signaling through MYC degradation to boost antitumor immunity in SCLC
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【编辑推荐】小细胞肺癌(SCLC)存在高突变负荷与免疫治疗响应不佳的矛盾现象。本研究通过多组学分析发现PRKDC(DNAPKcs)高表达导致免疫抵抗，证实靶向非同源末端连接(NHEJ)可通过GSK3β介导的MYC降解激活cGAS/STING通路，为SCLC免疫联合治疗提供新策略。
在肺癌的诸多亚型中，小细胞肺癌(SCLC)以其侵袭性强、预后极差的特点被称为"最难治的肺癌类型"。令人困惑的是，虽然SCLC肿瘤细胞携带大量基因突变（理论上应更容易被免疫系统识别），但对免疫检查点抑制剂的临床响应率却始终徘徊在20%左右。这种高突变负荷与低免疫应答率的矛盾现象，成为困扰肿瘤免疫治疗领域的"SCLC免疫悖论"。
为破解这一难题，发表于《Nature Communications》的研究团队开展了系统性探索。通过对24种肿瘤类型、超过17.9万例真实世界肿瘤样本的分析，研究人员发现SCLC中非同源末端连接(NHEJ)通路关键调控因子PRKDC（编码DNAPKcs蛋白）的表达水平显著高于其他癌种。进一步机制研究表明，DNAPKcs的缺失会引发双链DNA在胞质中累积，从而激活cGAS/STING天然免疫通路，诱导免疫原性细胞死亡。更引人注目的是，在SCLC细胞系和小鼠模型中，DNAPKcs的抑制可通过GSK3β通路促使致癌蛋白MYC发生蛋白酶体降解，这种"双重调控"机制为逆转SCLC的免疫抵抗提供了新视角。
关键技术方法包括：基于TCGA等数据库的多组学生物信息学分析（涵盖24种肿瘤类型的179,000例样本）、CRISPR/Cas9基因编辑技术、免疫缺陷小鼠模型构建、蛋白质印迹和免疫共沉淀等分子生物学实验、流式细胞术检测肿瘤免疫微环境。
PRKDC高表达与免疫治疗抵抗相关
通过对大规模临床数据的挖掘，研究发现SCLC中DNAPKcs的表达水平在所有癌种中位居首位，且其高表达与免疫检查点抑制剂治疗的不良预后显著相关。这提示DNAPKcs可能作为SCLC免疫治疗抵抗的生物标志物。
DNAPKcs缺失激活cGAS/STING通路
利用基因敲除模型证实，抑制DNAPKcs会导致修复受阻的双链DNA在细胞质中积累，进而激活cGAS-STING信号轴。该过程显著增强I型干扰素响应，促进树突状细胞成熟和细胞毒性T细胞浸润，重塑免疫抑制微环境。
GSK3β介导MYC降解增强免疫原性
机制研究表明，DNAPKcs的缺失会激活GSK3β激酶，促使转录因子MYC第58位苏氨酸发生磷酸化，进而通过泛素-蛋白酶体途径降解。MYC的下降直接导致PD-L1等免疫检查点分子表达降低，同时增加肿瘤抗原呈递效率。
研究结论强调，DNAPKcs的上调是SCLC免疫逃避的重要机制，靶向NHEJ通路不仅能通过激活天然免疫应答，还能通过降解MYC蛋白解除免疫抑制，这种"双管齐下"的作用机制为SCLC的免疫联合治疗提供了新范式。该研究不仅揭示了SCLC免疫悖论背后的关键分子机制，更提出了将DNAPKcs抑制剂与免疫检查点抑制剂联用的临床转化策略，对改善SCLC患者预后具有重要指导意义。
