《Nature Communications》：MHC class II functions as a host-specific entry receptor for representative human and swine H3N2 influenza A viruses
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本研究突破性地揭示甲型流感病毒（FLUAV）除已知的唾液酸（SA）受体途径外，还可通过主要组织相容性复合体II类分子（MHCII）实现宿主特异性入侵。针对H3N2亚型，研究人员发现人源病毒（hVIC/11）和猪源病毒（sOH/04）分别特异性结合人类白细胞抗原（HLA）和猪白细胞抗原（SLA），并通过定点突变证实受体结合位点（RBS）适应性变异可拓宽宿主范围。该发现发表于《Nature Communications》，为流感病毒跨种传播机制提供了新范式，对病原宿主适应性预测及防控策略具有重要科学价值。
当谈及流感病毒入侵机制时，科学界长期将目光聚焦于病毒血凝素（HA）与宿主细胞表面唾液酸（SA）受体的特异性结合。这种"锁钥模型"被认为是甲型流感病毒（FLUAV）宿主范围的决定性因素。然而，自然界总是充满意外——H17、H18和H19等亚型流感病毒竟能绕过经典途径，直接利用主要组织相容性复合体II类分子（MHCII）实现细胞入侵。这一发现如同在熟悉的版图上发现了新大陆，迫使科学家重新审视流感病毒的宿主适应性机制。更令人深思的是，具有重要公共卫生意义的H3N2亚型是否也隐藏着这样的"秘密通道"？这个问题如同悬在达摩克利斯头顶的利剑，关系到流感病毒跨种传播风险的准确评估。
为解开这一谜题，研究团队选取具有代表性的人源季节性毒株（hVIC/11）和猪源适应毒株（sOH/04）作为研究对象。通过构建去唾液酸化细胞模型，他们首次证实H3N2病毒确实存在唾液酸非依赖性感染途径。值得注意的是，这种替代途径展现出精确的宿主特异性：人源病毒仅能通过人类MHCII（HLA）入侵，而猪源病毒则特异性利用猪源MHCII（SLA）。当研究人员在病毒血凝素的受体结合位点（RBS）引入关键突变后，惊异地发现这些变异株竟能同时利用人和猪的MHCII受体。这种"双栖能力"为解释流感病毒跨物种传播提供了分子层面的证据。
关键技术方法包括：利用人源（hVIC/11）和猪源（sOH/04）H3N2病毒株进行对比研究；通过去唾液酸化处理建立经典受体阻断模型；采用基因工程技术构建MHCII人源（HLA）和猪源（SLA）表达细胞系；运用定点突变方法改造血凝素受体结合位点（RBS）；使用病毒复制动力学分析评估感染效率。
MHCII介导的宿主特异性病毒入侵
研究发现人源H3N2病毒（hVIC/11）在去唾液酸化的非易感细胞中，只有当表达人类MHCII（HLA）时才能有效复制，而猪源MHCII（SLA）则无法支持其感染。相反，猪源病毒（sOH/04）特异性依赖SLA而非HLA实现感染。这一精确的宿主特异性表明MHCII作为替代受体的功能具有严格的种属屏障。
血凝素适应性突变拓宽宿主范围
通过在hVIC/11病毒血凝素受体结合位点（RBS）附近引入点突变，研究人员成功获得了能够同时利用HLA和SLA的变异株。这些关键突变显著增强了病毒对异种MHCII的亲和力，证明病毒通过血凝素适应性进化可以突破宿主限制。
宿主适应性进化的分子基础
比较猪源适应毒株（sOH/04）与其人源前体病毒发现，病毒在适应新宿主过程中逐渐获得对宿主MHCII的高亲和力。这种进化趋势提示MHCII使用能力可能是流感病毒跨种传播的重要适应机制之一。
研究结论表明，MHCII可作为H3N2流感病毒的替代入侵受体，且这种作用具有严格的宿主特异性。病毒血凝素的适应性突变能够改变其MHCII使用偏好，这为理解流感病毒跨物种传播提供了新的分子机制框架。该发现不仅拓宽了对流感病毒宿主范围决定因素的认识，更重要的是为预测病毒进化方向和评估新发传染病风险提供了新的理论依据。当病毒学会"多把钥匙开多把锁"时，我们对人畜共患病防控策略也需要相应调整——这或许正是这项研究留给我们的最重要启示。
