《Nature Communications》：NAPRT-mediated deamidated NAD biosynthesis enhances colon tissue resiliency and suppresses tumorigenesis
编辑推荐：
本研究针对NAD代谢在肿瘤发生中的双重角色，通过探讨NAPRT介导的脱酰胺通路在维持结肠上皮稳态中的作用，发现生理水平NAPRT通过维持NAD库增强DNA修复能力，从而抑制化学诱导和自发性的结直肠肿瘤发展，为癌症预防提供了新靶点。
在生命活动的精密调控网络中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)作为至关重要的辅酶，不仅参与能量代谢，还在DNA修复、细胞信号转导等过程中发挥关键作用。传统观点认为，癌细胞中NAD生物合成酶常常过度表达以满足其快速增殖的代谢需求，这些酶甚至被视为促癌因子。然而，这种认知可能忽略了NAD代谢通路在维持组织稳态方面的复杂性。特别是在胃肠道这类持续面临外界刺激的组织中，细胞如何快速应对压力导致的NAD急剧消耗，以及这种应对能力与肿瘤发生之间存在何种联系，成为亟待解答的科学问题。
发表在《Nature Communications》上的这项研究，为我们揭示了NAD生物合成中一个特定通路——脱酰胺通路，其关键限速酶NAPRT所扮演的令人意外的肿瘤抑制角色。研究人员发现，在肠道上皮细胞中富集的NAPRT，是维持组织韧性、抵抗肿瘤发生的重要守护者。
本研究综合利用了基因工程小鼠模型（如NAPRT条件性敲除小鼠）、人类癌症基因组数据库分析、细胞分子生物学技术（包括NAD含量检测、PARP活性测定、DNA损伤修复能力评估）以及病理学分析（如化学诱导结肠炎及相关肿瘤模型）等多种关键技术方法。其中，小鼠模型是研究体内功能的核心工具，而人类肿瘤样本数据的关联分析则验证了临床相关性。
NAPRT在肠道上皮特异性表达并维持NAD稳态
研究人员发现，烟酸磷酸核糖转移酶(NAPRT)作为脱酰胺NAD生物合成Preiss-Handler通路的第一步限速酶，在结肠上皮细胞中呈现高丰度表达。这种表达模式提示NAPRT可能在该组织应对各种应激源（如代谢压力、氧化损伤）时，为快速补充NAD库提供了关键保障。
NAPRT缺失加剧对结肠炎和肿瘤发生的易感性
通过构建NAPRT缺陷的小鼠模型，研究团队观察到，当暴露于化学诱导剂（如DSS/DMN）时，与对照组相比，NAPRT缺陷小鼠表现出更严重的结肠炎症状，并且后续肿瘤发生的数量和大小均显著增加。这表明NAPRT介导的NAD生物合成对于保护肠道屏障完整性、抑制炎症相关肿瘤发生至关重要。
NAPRT通过维持PARP活性和DNA修复能力发挥肿瘤抑制作用
机制探究表明，NAPRT缺失导致细胞内NAD水平，特别是在应激条件下急剧下降。NAD作为聚ADP核糖聚合酶(PARP)等重要DNA修复酶的底物，其耗竭直接削弱了PARP的活性。 consequently，细胞在遭受DNA损伤时，修复能力受损，DNA损伤累积，基因组不稳定性增加，从而为肿瘤发生创造了条件。
NAPRT低表达与人类癌症预后不良相关
为了将研究发现推向临床意义，研究人员分析了公共癌症数据库。结果发现，在结直肠癌等多种人类癌症中，NAPRT的低表达与患者的总生存期较短、预后较差显著相关。这为NAPRT的肿瘤抑制功能提供了来自人类群体的证据。
综上所述，本研究颠覆了以往将NAD合成酶单纯视为癌基因的片面观点，揭示了NAPRT介导的脱酰胺NAD生物合成通路在维持组织稳态中的核心作用。该通路通过确保应激状态下NAD的及时供应，保障了以PARP为代表的DNA修复机器的有效运转，从而增强了组织的“韧性”，起到了抑制肿瘤发生的效果。这一发现不仅深化了我们对NAD代谢生物学功能的认知，更重要的是，它指出了通过营养干预（如补充NA前体）或药物靶向增强脱酰胺通路活性，可能成为一种极具潜力的癌症预防新策略，尤其适用于NAPRT低表达的高风险人群。
