Abstract
Purpose
本综述系统总结了2020年至2025年白癜风治疗的突破性进展，旨在为临床实践提供最新的循证依据。
Patients and Methods
我们检索了ClinicalTrials.gov和PubMed数据库中该时期内发表的文献和临床试验。纳入标准包括随机对照试验（RCTs）、II期及以上临床试验结果，以及具有明确临床转化价值的基础研究。
Results
分析发现，JAK抑制剂通过阻断IFN-γ/JAK-STAT信号通路实现了显著的色素再生，而IL-15抑制剂等新型药物则可选择性清除致病性CD8+T细胞，从源头上抑制免疫介导的损伤。308 nm准分子激光联合JAK抑制剂或富血小板血浆（PRP）将肢端皮损的复色率提升至56.1%，维生素D辅助治疗也显示出协同效应。对于稳定期患者，ReCell技术联合窄谱中波紫外线（NB-UVB）成为一种有效选择，而微钻孔移植技术进一步优化了手术效果。此外，传统药物的新用途和抗氧化策略扩大了可用的临床武器库。
Conclusion
白癜风治疗已进入精准免疫调节时代，JAK抑制剂确立了一线治疗地位，新型生物制剂展现出巨大潜力。联合光疗和细胞疗法的创新显著提高了复色效率，药物重定向持续丰富了治疗格局。
Introduction
白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是皮肤黑素细胞的破坏和缺失，全球患病率约为0.5%-2%。传统治疗方式，包括光疗、外用钙调神经磷酸酶抑制剂、皮质类固醇、全身激素疗法和手术移植技术，存在显著局限性：长期使用皮质类固醇常导致皮肤萎缩、毛细血管扩张和激素依赖；光疗需要频繁干预（每周2-3次）且在肢端部位疗效不佳；而手术方法存在供体区瘢痕的风险。临床迫切需要更安全、更有效的创新疗法。
近年来，我们对白癜风免疫发病机制的理解取得了变革性进展，特别是通过阐明JAK/STAT通路异常激活和CD8+T细胞介导的黑素细胞损伤等核心机制。这些突破促进了靶向免疫调节疗法、创新光疗技术和新型细胞治疗策略的发展，共同为临床转化提供了前所未有的方向。
Current Research on Vitiligo Treatment
Pathogenesis
白癜风的发病机制源于自身免疫失调和氧化应激的相互作用，其核心致病机制是自身反应性CD8+T细胞介导的黑素细胞特异性破坏。这一过程始于危险信号触发的免疫系统激活：CD8+T细胞识别黑素细胞表面抗原并发动细胞毒性攻击，同时分泌干扰素-γ（IFN-γ）。IFN-γ激活JAK/STAT信号通路，诱导角质形成细胞和黑素细胞过度表达趋化因子CXCL9/10。这些趋化因子进一步招募CXCR3+CD8+T细胞浸润皮损皮肤，建立了一个自我延续的放大免疫攻击循环。
氧化应激在白癜风发病机制中起着核心始动作用：黑素细胞的高代谢活性导致活性氧（ROS）过量产生，而皮肤抗氧化系统的功能缺陷导致ROS积累，直接引发线粒体功能障碍、内质网应激和细胞凋亡。同时，ROS通过激活NF-κB通路促进炎症细胞因子的释放，并刺激黑素细胞释放富含HSP70i的外泌体，后者通过JAK1/TYK2-STAT信号轴激活真皮树突状细胞（cDC1），启动抗原呈递。氧化应激环境还上调干扰素刺激基因（如ISG15），促进CD8+T细胞持续分泌IFN-γ；IFN-γ反过来通过JAK-STAT通路诱导角质形成细胞高表达CXCL9/CXCL10，招募更多自身反应性CD8+T细胞，形成“氧化应激-免疫攻击”的恶性循环。
此外，组织驻留记忆T细胞（Trm）在IL-15（信号传导依赖于JAK-STAT通路）的支持下长期存在，导致疾病复发和顽固性再燃；基质金属蛋白酶（MMP）介导的E-钙黏蛋白降解破坏了黑素细胞的锚定，而局部炎症微环境抑制了Treg功能并削弱了免疫耐受。这些机制与JAK-STAT通路共同构成了驱动疾病进展的网络。
Current Therapies
光疗仍然是白癜风管理的基石。窄谱中波紫外线（NB-UVB）被广泛推荐为非节段型白癜风的一线治疗，通常每周进行2-3次。虽然对躯干和面部皮损有效，但其在肢端部位的疗效明显较低（复色率<30%），且治疗往往需要6-12个月或更长时间。308 nm准分子激光/光提供了靶向光疗，可能更快起效，但其可及性和成本可能是限制因素。
外用免疫调节剂是面部和间擦部位的一线用药。钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司、吡美莫司）因其可避免皮肤萎缩而优于皮质类固醇用于敏感部位。外用皮质类固醇有效，但其长期使用受限于萎缩、毛细血管扩张和激素依赖的风险。
全身免疫调节剂用于活动性或快速进展性疾病。口服皮质类固醇迷你脉冲疗法（例如，每周连续2天使用倍他米松/地塞米松）可阻止疾病进展。传统的免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素和霉酚酸酯也被使用，尽管证据水平不一且需要监测潜在不良反应。
手术干预，包括自体皮肤移植、吸疱表皮移植和非培养表皮细胞悬液，适用于稳定、难治性白癜风。成功取决于仔细的患者选择，因为复色效果不一和供体区瘢痕仍然是挑战。
联合治疗长期以来一直是白癜风管理的基石，以提高疗效。成熟的方案包括光疗（NB-UVB）联合外用钙调神经磷酸酶抑制剂或皮质类固醇，以及口服皮质类固醇迷你脉冲疗法联合NB-UVB，以同时抑制疾病活动和刺激复色。
Recent Advances (2020-2025)
Targeted Immunomodulation
JAK Inhibitors
机制：JAK家族（JAK1-3, TYK2）是细胞因子信号转导的关键分子。在白癜风中，IFN-γ与JAK1/JAK2相关的受体结合启动信号传导。在氧化应激下，黑素细胞来源的外泌体释放HSP70，通过JAK1/TYK2激活浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素，诱导角质形成细胞表达CXCL9/10。真皮成纤维细胞对IFN-γ的敏感性也有助于招募CD8+T细胞。JAK抑制剂阻断JAK1/2/3通路，抑制由促炎细胞因子（如IFN-γ和IL-15）介导的免疫反应。
Advances
鲁索替尼 (Ruxolitinib)：一种JAK1/JAK2抑制剂。其乳膏剂的II期试验已证明对成人白癜风有显著的复色作用。关键的III期试验（TRuE-V1/V2）证实了鲁索替尼乳膏的疗效和安全性，使其获得监管批准。一项单独的II期研究（NCT05247489）探索了其与光疗的联合应用。其在生殖器部位应用的研究（NCT05750823）正在进行中。
巴瑞替尼 (Baricitinib)：一种选择性JAK1/JAK2抑制剂。其与光疗联合的II期试验（NCT04822584）首次证实了对泛发性白癜风的疗效，为联合治疗提供了证据。
托法替尼 (Tofacitinib)：抑制JAK1/JAK3以及部分JAK2/TYK2活性。口服5-10 mg，每日两次，可获得满意的复色效果，与日光或NB-UVB治疗联合时效果增强。
乌帕替尼 (Upadacitinib)：一种高选择性JAK1抑制剂。II期研究显示，22 mg组白癜风改善率（11.6%）显著高于安慰剂组（0%），同时皮肤病生活质量指数评分显著降低。III期试验（NCT06118411）正在进行中。
利特替尼 (Ritlecitinib)：一种不可逆的JAK3/TEC激酶抑制剂，可抑制IL-2/IL-15诱导的Trm细胞毒性。在IIb期试验中，50 mg每日一次组（前4周负荷剂量200 mg/日）在24周时F-VASI（面部白癜风面积评分指数）降低了21.2%，显著优于安慰剂。III期试验（NCT05583526）正在进行中。
SHR0302凝胶：一种高选择性JAK1抑制剂，在特应性皮炎的III期数据优异。目前正处于白癜风早期临床试验阶段（NCT04774809），有望成为中国首个外用JAK抑制剂。
此外，新型JAK通路靶向药物如ICP-332（先前在AD中有效）和VC005已进入白癜风II期试验，预示着治疗格局即将扩大。
IL-15抑制剂
新型药物AMG-714通过阻断IL-15信号传导来抑制T细胞活化，从而从源头上减少对黑素细胞的免疫攻击。其IIa期随机对照试验（NCT04338581）目前正在评估治疗24周后达到F-VASI35（面部白癜风面积评分指数改善≥35%）的比例。
PDE4 Inhibitors
罗氟司特和克立硼罗通过cAMP通路抑制炎症并促进黑素细胞增殖。克立硼罗的开发因公司战略调整已暂停，而0.3%罗氟司特乳膏每日一次外用已在儿童难治性面部白癜风中显示出复色疗效且耐受性良好。
Other Targeted Agents
阿巴西普 (Abatacept, CTLA4融合蛋白)：抑制T细胞活化。I期试验（NCT02281058）正在进行中。
阿法莫拉肽 (Afamelanotide, α-MSH类似物)：激活MC1R以促进黑素生成。III期试验（NCT06109649）正在比较其联合NB-UVB与NB-UVB单药治疗的疗效。
雷帕霉素 (Rapamycin, mTOR抑制剂)：调节Treg功能。II期试验（NCT05342519）正在评估外用雷帕霉素乳膏（0.1%/0.001%）。
二甲双胍 (Metformin)：通过AMPK通路调节免疫代谢。II期试验（NCT05607316）正在探索其临床价值。
Optimization of Phototherapy (308nm Excimer Laser)
Combination with JAK Inhibitors
巴瑞替尼联合光疗显著改善了复色的速度和程度。
Combination with Platelet-Rich Plasma (PRP)
将肢端皮损的复色率从单用光疗的26.8%提高到56.1%，可能归因于PRP中的生长因子促进了黑素细胞存活。
Combination with Vitamin D Supplementation
口服维生素D增强了准分子激光的复色效果，可能是通过免疫调节协同作用。
Cellular Therapy and Surgical Innovations
Non-Cultured Cellular Grafting
自体细胞移植通过移植富含黑素细胞的悬液，彻底改变了稳定期白癜风的手术复色。最成熟的技术是非培养表皮细胞悬液（NCES，常称为“ReCell”技术），涉及将黑素细胞和角质形成细胞悬液应用于磨削后的脱色皮肤。一项前瞻性多中心研究正在评估移植自体皮肤细胞悬液联合家庭NB-UVB光疗对稳定脱色皮损的复色疗效，突出了手术与光基模式结合的趋势。除了标准NCES，发展的策略旨在利用额外的黑素细胞库以改善结果，特别是在具有挑战性的病例中。
Combined Epidermal and Follicular Cell Suspension
对于稳定但难治的白癜风患者，特别是在肢端、骨性突起和伴有白毛的区域，一项重要的手术进展是联合移植非培养表皮细胞悬液（NCES）和毛囊细胞悬液（FCS）。这种整合策略协同利用了黑素细胞及其前体的两个主要储存库：毛囊间表皮和富含黑素细胞干细胞（MelSC）的毛囊外根鞘。
随机对照试验已确立了这种联合方法相对于单用NCES的临床优越性。在一项开创性研究中，NCES + FCS组合在复色范围（76% vs 57%）、复色速度、颜色匹配和患者满意度方面表现出明显更好的结果。增强的疗效归因于联合悬液含有更高比例的MelSC并显示出关键生长因子（例如碱性成纤维细胞生长因子和干细胞因子）的表达上调，这些因子对黑素细胞增殖和存活至关重要。
最近的比较研究进一步验证了这一策略。一项研究报告，联合（NCES+FCS）组中65%的患者在4个月时达到>75%的复色，而单用NCES组为30%，联合组患者满意度显著更高。另一项研究表明，6个月后，FCS联合微钻孔移植（一种组织-细胞混合方法）产生的复色效果显著优于任一技术单独使用，突出了加入毛囊来源细胞的附加益处。
这种整合了表皮和毛囊细胞来源的技术，现已在手术共识中被认为是稳定、难治性白癜风的一线或有价值的选择。它代表了细胞疗法的战略演进，超越了单一来源的移植，转向一种组合的、生理学驱动的方法，旨在实现更强大、均匀和持久的复色，特别是在对常规疗法耐药的挑战性病例中。
Innovations in Tissue Grafting Tools and Techniques
与细胞移植的进展同步，传统组织移植方法也进行了显著改进，以改善美容效果并降低发病率。器械创新是关键；例如，定制的、小直径的电动微钻孔器使微钻孔移植（MPG）的供体区创伤最小，使其特别适用于面部和前臂等暴露部位，同时降低了瘢痕风险。此外，技术改良如MPG中的横向切口技术已被报道可进一步减少瘢痕形成并加速复色，在发际线等解剖细微区域显示出特殊疗效。这些在精密工具和手术方法上的持续改进增强了组织移植对稳定期白癜风的通用性和患者接受度。
Novel Applications of Traditional Drugs
白芍总苷 (Total Glucosides of Paeony, TGP)
联合NB-UVB和皮质类固醇脉冲疗法，可显著改善非节段型白癜风的皮损面积和疾病活动度。
口服复方甘草酸苷 (Oral Compound Glycyrrhizin, OCG)
在儿童进展期白癜风中与光疗联合使用时，可有效控制疾病进展并加速复色。
Emerging Targets and Technologies
Biomarkers
血清S100B水平与疾病活动度显著相关，可能作为监测和治疗评估的客观指标。
Psychological Intervention
白癜风患者常经历抑郁和焦虑，导致自卑和社会孤立。心理治疗可改善情绪状态和治疗依从性，相关疗效评估试验（NCT05991596）正在进行中。
Novel Strategies for Promoting Melanocyte Repigmentation
Antioxidant Therapy
维生素E/C和α-硫辛酸通过中和ROS保护黑素细胞，与光疗联合时提高复色效率。
Melanocyte Activators
Wnt/β-catenin通路激活剂促进黑素细胞干细胞分化，而PGE2类似物增强黑素细胞迁移。
Growth Factor Applications
碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和干细胞条件培养基通过局部注射或微针输送促进黑素细胞存活和再生。
Physicochemical Adjuvant Techniques
微针增强药物渗透，而温和的化学剥脱加速表皮更新以改善局部治疗效果。
Traditional Chinese Medicine and Natural Compounds
补骨脂素加UVA（PUVA）通过光敏作用诱导复色，而白藜芦醇通过抗炎机制发挥辅助作用。
Summary of Clinical Evidence
上述最新进展得到了大量临床研究的有力支持。关键已发表试验的主要发现以及ClinicalTrials.gov上注册的重要进行中研究的状态和范围均有总结。
Summary and Future Perspectives
Summary
白癜风治疗已进入“精准免疫调节”时代：JAK抑制剂，随着外用鲁索替尼乳膏的批准标志着靶向治疗的新纪元，已成为重要的治疗选择并日益用于临床实践；IL-15抑制剂等新型疗法通过消除致病性T细胞阻断免疫攻击源头；优化的光疗组合和细胞疗法的进步显著提高了复色效率；而传统药物的创新使用和抗氧化疗法进一步丰富了治疗手段。
然而，批判性分析揭示了理论前景与既定临床证据之间的明显区别。JAK抑制剂，特别是外用鲁索替尼，目前拥有来自大规模3期试验的最可靠数据，巩固了其现实世界的地位。相比之下，IL-15抑制剂和其他几种新药的承诺在很大程度上仍是理论性的，有待更大规模和更长期研究的证实。此外，当前的证据基础存在显著局限性：许多试验随访期相对较短，掩盖了长期安全性（尤其是全身免疫调节剂）和反应持久性；缺乏将新疗法相互比较或与优化的常规组合进行比较的头对头试验，难以建立明确的治疗层级；最后，结构化临床试验中报告的高有效率可能无法完全转化为常规实践，因为患者依从性、合并症以及获得细胞移植等先进疗法的机会会显著影响结果。
Future Directions
Safety Studies
需要进行长期监测以评估JAK抑制剂和IL-15抑制剂的迟发性安全性，特别是在感染风险和潜在致癌效应方面。
Combination Therapy Development
未来的努力应侧重于研究结合免疫调节剂、光疗和细胞疗法的多模式协同方法，同时开发针对疾病阶段和皮损部位的个性化治疗策略。
Technological Innovation
开发基于血清S100B和HLA分型等生物标志物的精准治疗决策模型；探索使用CRISPR-Cas9基因编辑技术修复黑素细胞功能缺陷的可行性，从而将白癜风治疗从症状控制推进到针对根源。
Disclosure
作者声明在本工作中无利益冲突。
