恩舒芬林（Ensifentrine）联合双支气管扩张剂或三联疗法可显著改善症状性慢性阻塞性肺疾病患者的CAT评分 中文标题：恩舒芬林联合疗法为症状性COPD患者带来临床获益

《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Ensifentrine Added on to Dual Bronchodilator or Triple Therapy Demonstrates Clinically Meaningful Improvement in CAT Score in Symptomatic Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

本文综述了一项真实世界研究，评估了在稳定接受双支扩剂(LABA/LAMA)或三联疗法(LABA/LAMA/ICS)治疗的症状性慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中，加用雾化恩舒芬林（一种新型PDE3/PDE4双抑制剂）对其症状及健康状态的改善作用。研究证实，恩舒芬林在治疗12周后，可带来具有临床意义（CAT评分改善≥2单位）的改善，且耐受性良好，为现有治疗方案不佳的患者提供了新的选择。

　　

引言

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以慢性呼吸道症状和持续气流受限为特征的进行性呼吸系统疾病，是全球发病率和死亡率的主要原因之一。COPD管理的目标是减轻症状、减少急性加重的频率和严重程度，并改善健康状态。目前的标准治疗方案包括长效支气管扩张剂，如长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)或长效β₂激动剂(LABA)，两者可联合使用（双支扩剂疗法）或与吸入性皮质类固醇(ICS)联用（三联疗法）。然而，尽管接受了常规的LAMA/LABA或LAMA/LABA/ICS维持治疗，许多COPD患者仍持续存在日常症状，如呼吸困难、咳嗽和咳痰困难，导致生活质量下降。

COPD评估测试?(CAT)是一个经过验证、简短、由患者完成的问卷，用于临床评估COPD症状及其对患者健康状态的影响。CAT由8个项目组成，总分范围为0至40分，分数降低≥2个单位被认为具有临床意义的最小临床重要差异(MCID)。已有研究表明，双支扩剂和三联疗法能够带来临床意义上的CAT评分改善。尽管如此，在常规临床实践中，许多患者仍报告存在中度至重度的症状负担。这凸显了在此类患者中，需要能够在现有常用疗法之外提供额外获益的治疗方案。

恩舒芬林是一种新型、首创、选择性的磷酸二酯酶(PDE)3和PDE4双抑制剂，兼具支气管扩张和非甾体抗炎作用，已被批准用于COPD成人患者的维持治疗。在两项3期临床试验(ENHANCE-1和ENHANCE-2)中，恩舒芬林3毫克在伴有或不伴有附加支气管扩张剂背景治疗的患者中，在包括1秒用力呼气容积(FEV₁)在内的所有关键终点上均显示出统计学上的显著改善。尽管ENHANCE项目证明了恩舒芬林对COPD症状和生活质量有显著的统计学影响，但该试验未纳入使用双支扩剂(LAMA/LABA)或三联疗法(LAMA/LABA/ICS)作为背景治疗的患者。因此，本研究旨在通过CAT问卷，评估恩舒芬林联合常规处方的双支扩剂或三联疗法，对中重度症状性（基线CAT评分≥10）COPD患者健康状态的影响。

材料与方法

研究设计

本研究是一项3b期、单中心、开放标签研究，共纳入20名患有症状性（改良医学研究理事会呼吸困难量表[mMRC]评分≥2；CAT≥10）、中重度COPD且接受标准双支扩剂或三联疗法稳定治疗的患者。患者在基线、第6周和第12周自行完成纸质版CAT问卷。入组患者通过标准射流雾化器接受每日两次、每次3毫克的恩舒芬林治疗，为期12周。

患者

符合条件的患者年龄在40至80岁之间，确诊为中重度COPD，定义为支气管扩张剂后FEV₁/用力肺活量(FVC)比值<0.7且FEV₁占预计值百分比为30%至75%。患者必须有症状，mMRC呼吸困难量表评分≥2，CAT评分≥10，吸烟史≥10包-年。此外，需要在筛选前接受背景双支扩剂或三联维持治疗至少8周且病情稳定。

疗效与安全性评估

本研究主要观察雾化恩舒芬林在12周内对COPD患者症状和健康状态（通过CAT评分评估）的影响。主要终点是第12周时CAT评分应答者（定义为较基线改善≥2单位）的比例。次要终点包括第6周时的CAT评分应答者比例，以及CAT总分和各单项评分自基线的变化。安全性评估包括不良事件发生率以及生命体征（血压和脉率）自基线的变化。

统计分析与研究监管

疗效分析在符合方案集(FAS)人群中进行。通过泊松回归模型估计CAT应答者的比例及其95%置信区间(CI)，并使用混合效应重复测量模型分析CAT评分自基线的变化。研究根据《赫尔辛基宣言》等国际伦理准则和良好临床实践指南进行，所有患者均在参与前签署了知情同意书。

结果

患者基线特征

研究在美国的一个单中心进行。共有20名符合条件的患者接受了雾化恩舒芬林治疗并被纳入安全性分析集(SAS)。其中18名（90.0%）患者拥有基线CAT评分和至少一次治疗后CAT评估，被纳入FAS进行分析。所有18名FAS患者均完成了12周治疗。2名（10.0%）患者撤回了知情同意，并非因不良事件退出治疗。

FAS人群的平均（标准差）年龄为71.3（7.1）岁；44.0%为女性，100.0%为白人，平均支气管扩张剂后FEV₁占预计值的百分比为56.0%。大多数患者（56.0%）基线CAT评分在10至20分之间。在入组时，56.0%和44.0%的患者分别接受背景双支扩剂或三联疗法。尽管接受了最大化的维持治疗，患者仍存在明显症状。

主要终点结果

在第12周，恩舒芬林联合双支扩剂或三联疗法使得67.0%（95% CI: 38.0%， 100.0%）的患者CAT评分改善≥2单位，达到主要终点。使用双支扩剂和三联疗法背景治疗的患者在第12周的应答率分别为80.0%和50.0%。第12周的95%置信区间下限大于0，表明具有统计学上的非零效应。

次要终点结果

在第6周，平均CAT评分自基线的估计变化为-1.5个单位（95% CI: -4.0， 1.1）。在第12周，平均CAT评分自基线的估计变化为-2.3个单位（95% CI: -4.0， -0.6），超过了-2个单位的MCID。第6周时，有44.4%（95% CI: 22.0%， 89.5%）的患者成为CAT评分应答者，其中双支扩剂和三联疗法组的应答率分别为50.0%和38.0%。治疗带来了从第6周到第12周的进行性改善。在CAT的各个单项评分中，第12周时在痰液、胸闷和呼吸困难项目上观察到最大幅度的改善。

安全性结果

恩舒芬林在12周内耐受性良好，没有报告任何不良事件、死亡或其他严重不良事件。研究中未观察到收缩压、舒张压或脉率的临床显著变化或异常值趋势。

讨论

本研究旨在评估在接受最大化双支扩剂或三联维持治疗的患者中，恩舒芬林对症状的改善作用。作为一个非随机、非对照的真实世界研究，它反映了恩舒芬林在常规临床实践中的应用情况。研究证明，每日两次雾化恩舒芬林联合现有双支扩剂或三联维持疗法，可带来具有临床意义的COPD症状改善。这是首个在背景使用双支扩剂或三联疗法的患者中，通过CAT评估恩舒芬林对健康状态和COPD症状影响的研究。

在本研究人群中，尽管接受了稳定的维持治疗，入组患者症状负担依然很重。恩舒芬林治疗在第12周为67.0%的症状性患者带来了临床意义上的CAT评分改善。双支扩剂组观察到的改善比例更高，可能是由于恩舒芬林的抗炎作用。治疗还带来了总CAT评分在12周内随时间推移的渐进性降低，这可能源于抗炎作用或其他药理学机制，超出了单纯的支气管扩张效应。这些数据支持将恩舒芬林作为LAMA和LABA联合疗法的补充治疗，为那些在使用双支扩剂和三联维持疗法后仍存在症状的三分之二患者提供了临床意义上的改善。此外，治疗在痰液、胸闷和呼吸困难评分上表现出最大幅度的改善，这些症状在COPD中尤为突出，对患者的日常生活有严重影响。这些改善与恩舒芬林相关的机制一致，包括额外的支气管扩张、减轻气道炎症和增强黏膜纤毛清除功能。作为一种新型COPD治疗药物，其双重作用机制使其可作为单药或添加到当前常规处方的吸入性支气管扩张剂和抗炎治疗中，为需要额外治疗方案的患者提供补充获益。

恩舒芬林耐受性良好，在双支扩剂和三联疗法基础上加用后未报告不良事件。这些发现证实并扩展了ENHANCE项目的结果，表明即使患者接受了最大化的支气管扩张剂治疗，恩舒芬林仍能提供额外的症状改善。作为一个样本量有限、患者多样性不足的单中心研究，这些发现可能无法推广到更广泛或更多样化的患者群体。

结论

COPD是一种因严重的日常呼吸困难、咳嗽和咳痰困难而使人衰弱的慢性疾病。在本研究中，对于接受双支扩剂或三联维持治疗的COPD症状性患者，恩舒芬林在12周内通过CAT评分衡量，为其症状负担带来了具有临床意义的改善，且在痰液、胸闷和呼吸困难评分上改善幅度最大。因此，雾化恩舒芬林为那些尽管接受了当前常规COPD维持疗法的最大治疗但仍存在症状的患者，提供了额外的重要临床获益。