《Journal of Experimental Pharmacology》：Empagliflozin Improves Learning and Memory Deficits in Streptozotocin-Induced Hyperglycemic Male Wistar Rats
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本研究发现恩格列净（Empagliflozin）能显著改善高血糖大鼠的短期记忆功能，其认知保护作用可能与独立于氧化应激调控的替代机制相关。该研究通过径向臂水迷宫（RAWM）评估认知行为，并检测海马区氧化应激标志物及BDNF/NF-κB通路，为SGLT2抑制剂的神经保护效应提供了新的实验依据。
Abstract
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类通过抑制近端肾小管SGLT2来增加尿糖和钠排泄的新型降糖药物。恩格列净（Empa）作为FDA批准的SGLT2抑制剂，除降糖外还具有抗氧化、抗炎及代谢益处。本研究通过链脲佐菌素（STZ）诱导雄性Wistar大鼠高血糖模型，探讨Empa对学习记忆缺陷的神经保护作用及潜在机制。
背景
糖尿病（DM）全球患病率持续攀升，慢性高血糖可导致认知功能受损，其机制与氧化应激和炎症密切相关。SGLT2在中枢神经系统高表达，提示其抑制剂可能具有神经保护潜力。既往研究表明Empa可通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）和核因子κB（NF-κB）等分子改善认知，但具体机制尚不明确。
方法
实验采用40 mg/kg STZ单次腹腔注射诱导高血糖，Empa治疗组以10 mg/kg/天剂量灌胃8周。通过径向臂水迷宫（RAWM）评估学习、短期记忆（STM）和长期记忆（LTM）表现。同时检测海马区超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、过氧化氢酶（CAT）等氧化应激标志物，以及BDNF和NF-κB p65水平。
结果
高血糖大鼠在RAWM测试中表现出显著的学习和记忆障碍。Empa治疗显著改善STM（错误数减少，p=0.029），但对5小时和24小时LTM无显著影响。令人意外的是，海马区氧化应激标志物（SOD、GPX、CAT、TBARS）及BDNF/NF-κB水平在各组间仅呈现轻微无统计学意义的变化。
结论
Empa对高血糖相关认知障碍的保护作用主要体现在STM领域，且独立于经典氧化应激/炎症通路。其机制可能涉及代谢调控或未被检测的突触可塑性通路，需通过延长疗程、增加剂量或扩大样本量进一步验证。
图形摘要
实验时间线示意图显示STZ注射后Empa干预8周，结合行为学与分子生物学检测，系统性评估Empa的神经保护效应。
引言
糖尿病并发症包括神经病变、心血管疾病等，其中高血糖诱导的认知障碍与海马体氧化应激和NF-κB介导的炎症反应相关。BDNF作为突触可塑性关键因子，其表达受代谢状态调控。本研究聚焦Empa是否通过BDNF/NF-κB轴改善STZ大鼠海马依赖性学习记忆功能。
材料与方法
60只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、STZ组、STZ+Empa组和Empa单药组。行为学测试后取海马组织，通过ELISA检测BDNF和NF-κB p65，商用试剂盒分析抗氧化酶活性。统计学采用单因素方差分析（ANOVA）与Tukey事后检验。
结果分析
- 1.
学习能力：STZ组在RAWM第5-8 trial错误数显著升高，Empa治疗使高血糖大鼠认知表现接近对照组水平（p<0.05）。
- 2.
记忆表现：STM测试中STZ+Empa组错误数较STZ组减少2.222（p=0.029），而LTM无统计学差异。
- 3.
氧化应激指标：STZ组SOD（11.16±0.39 vs 12.28±0.68）、GPX（0.187±0.015 vs 0.249±0.007）呈下降趋势，但Empa干预未引起显著变化。
- 4.
分子机制：BDNF在STZ组有下降趋势（215.0±16.94 vs 291.7±21.64，p=0.080），NF-κB水平组间无差异。
讨论
本研究首次报道Empa在高血糖模型中选择性改善STM而非LTM，且与海马终端氧化应激/BDNF/NF-κB信号解耦。可能原因包括：①检测时间点未能捕捉动态分子变化；②Empa通过改善脑能量代谢（如酮体利用）或神经血管耦合间接保护认知；③STZ模型β细胞损伤为主，未完全模拟T2DM胰岛素抵抗特征。未来需结合高脂饮食（HFD）/STZ复合模型、时间序列采样及突触蛋白标记物（如p-CREB）深化机制探索。
局限性与展望
未盲法行为评分、缺乏运动/焦虑行为对照实验、样本量限制统计效能为主要局限。后续研究可增加剂量梯度（如30 mg/kg）或延长干预时间，并纳入临床人群认知评估，验证SGLT2抑制剂对糖尿病相关认知衰退的转化价值。
结论
Empa对高血糖大鼠STM的改善作用提示其神经保护潜力，但分子机制尚未完全阐明。多维度实验设计将有助于揭示SGLT2抑制剂在代谢性神经疾病中的新兴角色。
