《Leukemia & Lymphoma》：Identifying genes and pathways in familial lymphoid cancers using whole exome sequencing
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本研究通过对43个家族性淋巴癌家系进行全外显子测序（WES），运用WARP（Weights-based variant Ranking in Pedigrees）分析流程，发现FAM160A1、NPAT等已知易感基因及BCL9、ID3等体细胞突变基因的胚系变异。创新性揭示WNT/β-catenin通路（含LEF1、TLE3、KLHL12等基因）在多种淋巴癌亚型中的共享遗传机制，为家族性淋巴癌的遗传咨询和靶向治疗提供新视角。
Abstract
研究假设不同亚型淋巴系统肿瘤存在家族聚集性，可能由共享易感因子驱动。通过对43个淋巴癌家系的100名个体进行全外显子测序，其中37个家系采用WARP流程进行变异排序。在9%（4/43）的家系中发现已知淋巴癌易感基因FAM160A1的复发变异，同时鉴定出NPAT、BCL9、HCLS1、ID3等淋巴癌相关基因变异。创新性发现WNT/β-catenin通路相关基因（BCL9、LEF1、TLE3、KLHL12）的胚系变异，部分变异与特定淋巴癌亚型共分离。该研究为异质性淋巴癌的病因学提供了新见解。
Introduction
淋巴癌根据InterLymph标准分为霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等类型。家族研究显示HL一级亲属患NHL风险增加1.7倍，提示跨亚型易感性共存。既往研究多聚焦单一亚型，如HL易感基因KDR、KLHDC8B或NHL易感基因PAX5、FAM160A1。本研究首次系统性探索多亚型家族性淋巴癌的共享遗传基础，利用WARP流程整合家系结构、等位基因频率（AF≤0.01）、有害性评分（CADD≥10）等权重，无需预设单基因/多基因遗传模式。
Methods
研究对象为2006-2014年招募的43个淋巴癌家系（含82例患者），包括5个纯HL家系、20个纯NHL家系及12个异质性家系（含HL、NHL、多发性骨髓瘤等）。采用SEER数据库白人群体发病率计算家系权重。WARP分析要求变异在所有患病成员中共享，并排除12名无关健康携带者的变异。对每个家系前15个高危变异进行基因集富集分析（ReactomeFI），并对伪基因比对、蛋白稳定性进行验证。
Results
已知淋巴癌基因的变异分布
在37个家系中检测到3个罕见有害变异：FAM160A1（rs200326017、rs747116506）分别见于NHL和异质性家系，NPAT新变异见于异质性家系。6例独立先证者中检出PAX5 3′UTR变异及FAM160A1错义变异。总计9%（4/43）家系携带FAM160A1变异。
高频变异基因与通路富集
IGSF10基因变异在6个家系中复发出现（rs35667704、rs112889898）。WNT/β-catenin通路成员BCL9（rs374426466）和ID3（rs41268121）的错义变异均被预测为有害。通路分析显示PI3K-Akt信号通路显著富集（校正p=0.02），微管运动相关生物学过程亦被激活。亚组分析发现NHL家系特有变异涉及SYK、ASXL1、CDK8、HCLS1等基因。
跨家系共享遗传因素
大样本家系（如8例NOS的1705家系）与小型家系共享NFKB1启动子缺失变异（rs188317269）及DCHS2错义变异（rs148953504）。异质性家系154与多个家系共享TLE5 5′UTR变异（rs564496025）及FANCC变异（rs1800365）。
罕见亚型家系深度解析
PMBCL家系255中检出KLHL12（WNT通路负调控因子）和SRRM1（JAK/STAT通路激活因子）有害变异，同时发现CASP9凋亡基因的 caspase 募集结构域变异（rs771183801），提示该罕见亚型存在多通路协同致病。
Discussion
本研究首次通过家系导向的WARP分析揭示淋巴癌跨亚型易感机制：
- 1.
核心易感基因：FAM160A1在家族性NK/T细胞淋巴瘤中的作用获进一步支持；NPAT exon17新变异可能影响细胞周期调控。
- 2.
通路协同效应：WNT/β-catenin通路通过BCL9（CLL/ALL/MM相关）、LEF1（CLL诊断标记）、TLE3（B细胞分化调控）等多基因变异被激活，与PI3K-Akt通路共同构成网络化致病基础。
- 3.
临床转化价值：HCLS1（华氏巨球蛋白血症相关）等基因可作为遗传筛查panel候选，家族255的多通路变异模式为罕见亚型精准防治提供模型。
局限与展望
外显子测序覆盖度限制及Top15变异筛选阈值可能遗漏低频信号。未来需功能验证KLHL12-Cullin-3复合物对Disheveled蛋白的降解机制，并在大样本中计算家族特异性变异的外显率。
Conclusion
研究系统绘制了家族性淋巴癌的共享遗传图谱，确立WNT/β-catenin通路的核心地位，提出HCLS1等新型候选基因，为高风险家族遗传咨询及跨亚型靶向治疗提供理论依据。
