《Research》：LXRα/SCD1-Mediated Endoplasmic Reticulum-Mitochondria Crosstalk in Inhibiting Neuronal Ferroptosis after Spinal Cord Injury
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本研究针对脊髓损伤(SCI)后神经元铁死亡这一关键病理过程，发现LXRα转录调控SCD1表达，通过调节内质网-线粒体接触(ERMCSs)和单不饱和脂肪酸(MUFA)合成，显著抑制脂质过氧化，改善神经元存活和运动功能恢复，为中枢神经系统创伤治疗提供了新靶点。
当脊髓遭受创伤性损伤时，神经元会经历一系列复杂的病理过程，其中铁死亡(ferroptosis)作为一种新发现的程序性细胞死亡方式，近年来被证实是导致神经元大量丢失的关键因素。这种细胞死亡方式以铁依赖性和脂质过氧化为主要特征，在脊髓损伤(SCI)的早期阶段尤为突出。随着血管破裂和红细胞溶解，局部组织出现铁过载，为铁死亡的发生创造了条件。然而，神经元中铁死亡的具体调控机制，特别是与细胞器间通讯的关系，仍有待深入探索。
在这项发表于《Research》杂志的研究中，研究人员将目光投向了内质网与线粒体这两个关键细胞器之间的相互作用。内质网-线粒体接触位点(ERMCSs)是细胞内部重要的通讯平台，负责脂质交换和信号传递。有趣的是，近年来的研究表明ERMCSs在铁死亡启动过程中扮演着重要角色——它们成为磷脂过氧化物形成的"温床"，这些过氧化脂质随后扩散到线粒体，引发氧化损伤。在脊髓损伤后，研究人员观察到ERMCSs异常增加的现象，但这与神经元铁死亡之间的因果关系尚不明确。
研究的突破口出现在脂质代谢领域。神经元膜富含多不饱和脂肪酸(PUFAs)，这使得它们对脂质过氧化特别敏感。相反，单不饱和脂肪酸(MUFAs)则具有较强的抗氧化能力。硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)作为内质网定位的关键酶，负责将饱和脂肪酸转化为MUFAs，是维持PUFA-MUFA平衡的核心调节因子。然而，SCD1在脊髓损伤中的具体作用，特别是其如何影响ERMCSs和线粒体功能，仍然是一个未解之谜。
为了回答这些问题，研究团队整合了多种技术方法：他们建立了小鼠脊髓损伤模型，通过免疫荧光、透射电镜等技术观察细胞器超微结构变化；利用HT22海马神经元细胞系进行体外机制研究，通过转录组学分析筛选关键调控因子；采用染色质免疫共沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告基因验证转录调控关系；通过线粒体脂质组学分析脂质组成变化；并结合行为学测试评估功能恢复情况。
研究结果揭示了完整的信号通路。首先，研究人员证实脊髓损伤后确实出现了ERMCSs异常增加、内质网应激和线粒体氧化应激，伴随着铁死亡标志物COX2上调和GPX4下调。通过转录组学分析，他们发现SCD1在损伤后显著下调，而这一变化正是驱动ERMCSs异常扩张的关键因素。
在机制探索方面，研究团队有了重要发现：肝X受体α(LXRα)可以直接结合SCD1启动子区域，正向调控其转录表达。当使用LXRα激动剂T0901317处理时，能够有效上调SCD1表达，进而抑制过度的ERMCSs形成，增加MUFA水平，最终减轻神经元铁死亡。这一保护作用在SCD1敲除的细胞中被完全消除，证实了LXRα的作用依赖于SCD1。
在功能验证部分，研究显示神经元特异性过表达SCD1或使用LXRα激动剂治疗，都能显著改善脊髓损伤后的运动功能恢复，减少病灶体积，保护神经元结构。这些效应同样依赖于SCD1的表达。
SCI诱导异常的ERMCS扩张、内质网应激、线粒体氧化应激和铁死亡
在脊髓损伤小鼠模型中，研究人员观察到铁死亡标志物持续失调，COX2表达显著增加而GPX4减少。同时，神经元内内质网-线粒体接触明显增加，伴随着内质网应激标志物CHOP阳性神经元的增多。体外实验中，erastin处理的HT22细胞也表现出类似的ERMCSs增加、线粒体形态异常和脂质过氧化增强。
SCD1过表达减轻erastin诱导的过度ERMCS形成和神经元铁死亡
转录组学分析显示脊髓损伤后脂肪酸代谢和 unsaturated fatty acid synthesis通路被抑制，SCD1表达下调。功能实验证实SCD1过表达可以逆转erastin引起的ERMCSs异常、减少脂质过氧化，并改善线粒体功能。
SCD1缺失加剧神经元铁死亡、内质网应激和线粒体功能障碍
SCD1敲低显著增加了ER-线粒体相互作用，加重了线粒体脂质过氧化和内质网应激。线粒体动力学也出现紊乱，表现为MFN2减少和FIS1增加，表明线粒体分裂增强。
LXRα激动剂通过转录调控SCD1维持脂质稳态并保护神经元免受铁死亡
通过生物信息学预测和实验验证，研究发现LXRα可以直接结合SCD1启动子并调控其表达。LXRα激动剂T0901317处理能够上调SCD1，减轻铁死亡相关指标异常。
LXRα通过SCD1依赖性方式维持内质网-线粒体稳态保护神经元免受铁死亡
T0901317处理可以减轻erastin诱导的应激反应，包括降低内质网应激、改善线粒体动力学、减少过度的ERMCSs和脂质过氧化。这些保护作用在SCD1敲低后被消除。
LXRα-SCD1轴减轻脊髓损伤后的ERMCS并保护神经元免受铁死亡
体内实验表明，神经元特异性SCD1过表达或LXRα激动剂治疗都能显著改善脊髓损伤后的ER-线粒体功能障碍，减少内质网应激， normalize铁死亡标志物。
LXRα-SCD1轴促进神经保护和运动功能恢复
行为学测试显示，SCD1过表达或LXRα激活都能显著改善运动功能恢复，这一效果依赖于SCD1的表达。组织学分析也证实了神经元结构的保护和髓鞘再生的促进。
研究的讨论部分深入分析了这一发现的科学意义。传统上，ERMCSs被认为在生理条件下是细胞器间通讯的重要平台，但在病理状态下可能发挥"双刃剑"作用。本研究首次将LXRα-SCD1轴与ERMCSs调控联系起来，揭示了其在抑制神经元铁死亡中的关键作用。特别值得注意的是，SCD1通过调节MUFA合成，不仅影响了脂质组成，还直接调控了细胞器间的接触 dynamics，这为理解脂质代谢与细胞器互作的关系提供了新视角。
从转化医学角度，LXRα激动剂显示出多方面的治疗潜力。除了本研究发现的抗铁死亡作用外，LXRα激动剂已知具有抗炎、促进胆固醇外排等作用，这些特性在脊髓损伤的复杂病理环境中可能产生协同保护效应。虽然长期使用LXRα激动剂可能带来血脂升高等副作用，但在急性脊髓损伤的短期治疗中，这一局限性能得到有效规避。
该研究的创新性在于首次阐明了LXRα-SCD1轴在脊髓损伤中的保护作用，揭示了其通过调节ERMCSs和脂质代谢抑制铁死亡的具体机制。这不仅深化了对脊髓损伤病理机制的理解，也为开发针对中枢神经系统创伤的新型治疗策略提供了重要靶点。未来基于这一通路的新型治疗方法，有望为脊髓损伤患者带来新的希望。
