《Renal Failure》：SGLT2 inhibitors preserve serum chloride in non-diabetic CKD: a propensity-matched and LASSO regression analysis
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本篇研究揭示了SGLT2抑制剂（SGLT2is）在非糖尿病慢性肾病（CKD）患者中，除了已知的心肾保护作用外，对维持血清氯离子（Cl?）浓度的新效应。通过严谨的倾向性评分匹配与LASSO回归分析，证实了SGLT2is可显著提升并维持患者血清氯水平，而该效应独立于钠、钾离子变化。这一发现为理解SGLT2is广泛的心血管获益提供了新的电解质信号通路视角，或可部分解释其跨CKD人群的稳定心脏保护作用。
SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD中维持血清氯水平：机制与临床意义探析
引言
慢性肾病（CKD）已成为全球性的重大公共卫生挑战，因其显著增加心血管疾病风险与终末期肾病进展可能。传统CKD管理依赖于肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）及生活方式干预。然而，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）的出现，极大地改变了CKD治疗格局，其在延缓疾病进展、降低心衰风险方面的作用已获大型临床试验（如DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY）证实。除核心心肾获益外，SGLT2is还被发现具有一系列广泛的临床效应，如降低铁调素、提升血红蛋白、降低血尿酸、改善肝功能与脂质谱等。在电解质调节方面，已知SGLT2is可降低组织钠含量、预防高钾血症、增加血清镁浓度。近期，基于近端小管钠葡萄糖协同转运被抑制后，远端肾单位代偿性增强钠重吸收可能与氯重吸收增强并行的假说，有初步研究提示SGLT2is可能提升血清氯浓度。然而，关于其在非糖尿病CKD患者中对血清氯浓度的明确影响，尚缺乏充分的临床证据。本研究旨在填补这一空白，首次通过倾向性评分匹配（PS matching）与LASSO回归分析，系统性评估SGLT2is对这一重要阴离子的影响。
方法
本研究为一项回顾性单中心研究，初始纳入405名无糖尿病且尿蛋白/肌酐比值（UPCR）<0.5 g/gCr的CKD患者。经过一系列排除标准（包括因不良事件停用SGLT2i、基线数据缺失、失访），并特别排除了基线或研究期间使用利尿剂的患者后，最终队列包含202名SGLT2i使用者和141名非使用者。所有患者均接受了基于多学科团队的教育干预，并将此干预时间点定义为基线。研究主要结局是校正协变量后的血清氯浓度变化。为控制组间基线差异，研究采用了1:1最近邻贪婪匹配算法进行倾向性评分匹配，并利用线性混合效应模型比较两组间氯浓度的年度变化。此外，还进行了亚组分析，并按基线氯浓度中位数（104 mEq/L）、年龄、性别、体重指数、估算肾小球滤过率、UPCR及RASi使用情况等进行分层。为识别与氯浓度变化最相关的因素，研究者同时运用了多变量分析和LASSO回归，以处理变量间的多重共线性并避免过拟合。
结果
基线特征与氯浓度变化
在2年的中位治疗期间内，调整后的线性混合效应模型显示，非SGLT2i使用者的氯浓度年均变化为-0.48 mEq/L/年，而SGLT2i使用者则为0.45 mEq/L/年，组间差异达0.93 mEq/L/年，具有高度统计学意义。在倾向性评分匹配后（各103名患者），SGLT2i使用者的氯浓度年均变化仍显著高于非使用者，差异为0.44 mEq/L/年。与此形成鲜明对比的是，无论是匹配前还是匹配后，SGLT2i的使用均未对血清钠或钾浓度的年均变化产生统计学上的显著影响。这些结果清晰地表明，SGLT2is能特异性地提升并维持血清氯水平，而对钠、钾的影响甚微。相关数据趋势可参考图示：以及
亚组分析与影响因素
亚组分析进一步验证了上述发现的稳健性。在按基线氯浓度分层的分析中，基线氯浓度较低（≤104 mEq/L）的患者，SGLT2is带来的氯浓度提升幅度更为显著。而在基线氯浓度较高（>104 mEq/L）的患者中，SGLT2is则表现出维持氯浓度的作用，防止其下降。在其他按年龄、性别、体重指数、eGFR、UPCR或RASi使用情况划分的亚组中，SGLT2is均一致显示出可显著改善氯浓度下降的趋势。匹配后，除了基线氯浓度分层亚组外，这种效应在所有其他亚组中仍保持一致性。亚组分析的森林图展示了这一广泛效应：此外，多变量分析及LASSO回归均一致确认，基线血清氯浓度和SGLT2i的使用是与血清氯浓度变化独立相关的最强影响因素。LASSO回归的系数路径图直观地展示了这一点：
讨论
本研究首次通过严谨的临床数据分析证实，在无糖尿病、无显著蛋白尿且未使用利尿剂的CKD患者中，长期使用SGLT2is可显著且持续地提升血清氯浓度。这一效应独立于钠、钾离子的变化，提示其并非简单的容量效应，而可能与特定的肾小管离子转运机制相关。
氯离子作为主要的细胞外阴离子，在维持渗透压、酸碱平衡和体液分布中扮演关键角色。低氯血症已被证明与肝硬化、脓毒症、心力衰竭等多种疾病的不良预后相关，在CKD患者中，低氯水平与全因死亡率、心血管事件、新发心房颤动、心力衰竭和中风风险增加显著相关。其潜在机制可能包括：通过致密斑激活肾素-血管紧张素系统、减弱袢利尿剂的利钠反应导致充血恶化，以及可能诱发代谢性碱中毒从而易致心律失常和心输出量降低。
SGLT2is提升血清氯浓度的确切机制尚未完全阐明，但可能与肾单位内的代偿机制有关。SGLT2is抑制近端小管的SGLT2和Na+/H+交换子3（NHE3）后，可能引发一系列适应性反应。研究表明，SGLT2is可上调尿调节蛋白表达，进而激活髓袢升支粗段的Na+/K+/2Cl?协同转运蛋白。同时，SGLT2抑制引起的高醛固酮和高管腔葡萄糖浓度，可能有助于激活远端小管的Na+/Cl?协同转运蛋白。这些通道的上调在增强钠重吸收的同时，必然伴随氯的重吸收。此外，为补偿NHE3抑制导致的碳酸氢盐重吸收减少，近端小管中高浓度的α-酮戊二酸可能通过激活氯/碳酸氢盐交换途径促进氯重吸收，并同时增强肾氨生成，促进酸排泄。
本研究存在一定局限性，包括其为单中心回顾性研究、样本量相对较小、排除了使用利尿剂的患者，因此结果可能无法推广至接受利尿剂治疗的人群，且无法完全排除未测量的混杂因素。此外，研究未评估心血管事件的发生，因此未能直接建立氯浓度变化与心血管结局的关联。然而，研究的优势在于聚焦于一个较少被研究的非糖尿病、无显著蛋白尿CKD患者群体，在此类患者中，肾小管功能可在相对生理的条件下进行评估，离子和溶质的重吸收与分泌的混杂效应最小。倾向性评分匹配和多种亚组分析的结果一致，也支持了研究发现的效度和稳健性。
临床与研究意义
本研究发现强调了血清氯离子可能作为SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD中活性的一个潜在生理学生物标志物。血清氯的维持作用，可能部分解释了SGLT2is在不同CKD人群中观察到的稳定心脏保护效益。未来整合尿氯排泄、肾小管转运蛋白谱和酸碱平衡的前瞻性研究，将有助于阐明氯稳态的调节是否有助于改善心血管结局。若得到验证，血清氯或可成为一个简单、廉价的指标，用于常规CKD管理中评估SGLT2抑制剂的治疗反应。
