综述：肥胖相关性心脏纤维化的机制与新兴治疗靶点

《Vascular Health and Risk Management》：Obesity-Associated Cardiac Fibrosis: Mechanisms and Emerging Therapeutic Targets

本综述系统阐述了肥胖通过炎症因子、细胞因子等作用于脂肪组织与心脏细胞，驱动氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、自噬失调等生物学过程，最终导致以心室重构、心力衰竭（HF）和心房颤动（AF）为特征的肥胖相关性心肌病的机制，并探讨了其潜在治疗靶点，为开发防治新策略提供了重要理论依据。

　　

肥胖与心血管疾病是全球普遍存在且密切相关的重大健康挑战。心脏纤维化是多种心脏疾病的共同病理终点。这篇综述系统性地阐述了肥胖相关心脏纤维化的潜在机制。

肥胖诱发的心脏纤维化：临床表型

肥胖与一系列全身性疾病相关，其中与心脏疾病的关联尤为显著。这些疾病直接或间接地与心脏纤维化的发展有关。肥胖常导致左心室重构、肥大和舒张功能障碍。肥胖个体总血容量和心输出量（CO）增加是导致左心室扩张和偏心性肥大的主要因素。心房颤动（AF）是一种心律失常，现在被理解为心房心肌病（AtCM）的临床表现。肥胖可通过多种途径促进AF的发生，肥胖诱发的心脏纤维化有助于AF的启动和维持。心力衰竭（HF）患病率的上升部分归因于超重和肥胖比率的增加。长期肥胖可能导致心脏工作量增加，引起心脏扩大和心肌肥大，这是HF发展的重要机制。

脂肪组织与心脏纤维化

脂肪组织（AT）被认为是一个内分泌器官和“原始免疫器官”。心脏周围的脂肪组织根据解剖位置分为两层：心外膜脂肪组织（EAT）和心周脂肪组织（PAT）。EAT位于心包脏层和心脏外表面之间，在解剖和功能上都与心肌相邻。肥胖导致EAT过度扩张和功能障碍，其分泌谱失调，促炎因子、趋化因子和脂肪因子释放，促进巨噬细胞浸润及其向促炎M1表型极化。同时，EAT对邻近心肌产生直接的生物化学和外部机械效应。这种炎症环境进一步被肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等因子放大，驱动心脏成纤维细胞活化，导致细胞外基质（ECM）沉积、心肌纤维化和心肌僵硬度增加。

肥胖、心脏纤维化与细胞

心脏纤维化是由多种细胞类型之间的相互作用介导的。

• •
  心肌细胞： 在肥胖情况下，心肌细胞凋亡率可能增加，这有助于心脏纤维化的发展。心肌细胞的代谢异常，如脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗（IR），可能导致脂质在心肌细胞内沉积，引发炎症反应和氧化应激，从而促进纤维化。
• •
  成纤维细胞： 作为心脏间质中主要的基质产生细胞，成纤维细胞在所有心脏纤维化疾病中都是不可或缺的。在肥胖中，成纤维细胞可能被激活，促进胶原蛋白的合成和沉积。它们通过调节ECM的合成和降解参与心脏组织重塑。
• •
  血管细胞： 血管细胞在肥胖诱发的心脏纤维化中起着至关重要的作用。肥胖中内皮细胞可能出现功能异常，导致内皮功能障碍。内皮细胞可能通过内皮-间质转化（EndMT）为活化的成纤维细胞提供新来源。
• •
  免疫细胞： 巨噬细胞和淋巴细胞等免疫细胞在激活后被招募到脂肪组织，转化为活性炎症表型，释放炎症介质，促进心脏组织的炎症和纤维化。肥胖个体的脂肪组织通常浸润着大量活化的巨噬细胞。

心脏纤维化与细胞外基质

正常的心脏结构和收缩力依赖于一个复杂的ECM，其主要由纤维状胶原蛋白构成。肥胖会引起心脏ECM的改变，其特征是胶原蛋白沉积增强。这些ECM改变深刻影响心脏的结构和功能。

肥胖诱发的心脏纤维化：分子信号通路

在肥胖背景下，功能失调的脂肪组织通过多种途径介导心脏纤维化的发展。

• •
  氧化应激： 氧化应激是肥胖的一个标志。肥胖诱导的氧化应激在心肌纤维化中起重要作用。活性氧（ROS）与其他促纤维化因子如TGF-β、内皮素-1（ET-1）、血管紧张素（Ang）II和醛固酮一起参与纤维化过程。
• •
  肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）： RAAS的激活在肥胖和2型糖尿病（T2MD）的动物模型中均有报道。RAAS的每个组分都与肥胖相关心脏纤维化的发病机制密切相关。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、Ang II受体阻滞剂（ARBs）和醛固酮受体拮抗剂可延缓或逆转心脏纤维化的进展。
• •
  NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）： NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，作为先天免疫传感器。在肥胖中，NLRP3炎症小体的激活似乎有助于心肌纤维化的发展。
• •
  TGF-β介导的心脏纤维化中的肥胖相关分子： 在肥胖条件下，脂肪组织产生的多种炎症因子被释放到循环系统中，从而影响包括心脏在内的远处器官。在此过程中，TGF-β作为纤维化机制的核心调节因子。其他分子如TNF-α、IL-6、血小板反应蛋白-1（TSP-1）、结缔组织生长因子（CTGF）、ET-1、半乳糖凝集素-3（Gal-3）等也参与其中。
• •
  脂肪因子： 脂肪因子包括脂联素、瘦素等。在肥胖个体中，血浆脂联素水平通常下降，而瘦素水平升高。这些脂肪因子通过多种机制影响心脏纤维化。
• •
  晚期糖基化终末产物（AGEs）： AGEs是还原糖与蛋白质通过非酶促反应形成的复杂化合物。AGEs通过与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合，可激活多条信号通路，导致炎症因子释放和氧化应激增加，促进基质蛋白合成，直接或间接推进心脏纤维化进程。
• •
  骨桥蛋白（OPN）： OPN是一种糖蛋白，也是一种促炎细胞因子。其在肥胖个体脂肪组织中的表达水平显著增加，并在心脏纤维化中具有重要性。
• •
  肥胖诱发心脏纤维化的独特机制： 包括趋化因子配体14（CXCL14）、自噬和微RNA（miRNAs）等在内的机制也在肥胖相关心脏纤维化中扮演角色。自噬在心脏纤维化中扮演复杂而双重的作用。MiRNAs作为基因表达的调节因子，参与几乎所有细胞反应，越来越多的证据表明miRNAs在心脏纤维化中起关键作用。

肥胖管理策略：手术与药物方法

肥胖管理依赖于健康饮食、规律体育活动，以及在需要时进行医疗或手术干预。

• •
  减重与代谢手术： 包括袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路术等。
• •
  药物治疗： 对于体重指数（BMI）≥30 kg/m²或BMI ≥27 kg/m²且伴有体重相关并发症的患者，在生活方式措施控制不足时，可采用药物治疗。目前批准的药物包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等。对于已出现显著纤维化的肥胖患者，抗纤维化治疗策略可能包括RAAS抑制剂等。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和GLP-1RA也显示出对肥胖相关心脏纤维化的有益作用。

结论

心肌纤维化是肥胖患者心血管疾病的一个显著病理标志，其进展是由多种细胞类型和分子信号通路复杂的相互作用所 orchestrate。本综述系统阐述了肥胖与心肌纤维化之间的病理生理学联系。深入探索其作用机制并识别新的治疗靶点，对于推进更有效的肥胖相关心肌纤维化防治策略至关重要。