《Particuology》：Morphology and particle size control during the spherical agglomeration process of magnesium citrate nonahydrate
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本研究基于Lifshitz-van der Waals酸碱理论，通过毛细上升法计算镁Citrate非水合物在水、乙醇、甲酰胺及正己烷中的表面粘附自由能，发现水基系统最适宜球状聚集工艺。优化晶种负载（5%-15%）、初始浓度（0.5%-1.5%）、搅拌速率（800-1200 rpm）和温度（30-40℃）等参数后，产品休止角降低20%，粒径分布系数下降39%，结块率减少60%，显著提升流动性和均匀性。
李阳光|蔡静薇|李彤|刘彦波|焦光明|李成伟|陈明阳|李明轩|龚俊波
天津大学化学工程与技术学院化学工程国家重点实验室，天津，300072，中国
摘要
九水合柠檬酸镁（MCN）是一种高效的镁补充剂，在食品和制药行业中广受欢迎。这主要归功于其独特的化学结构和高生物相容性。然而，商业MCN的应用受到其不规则形态和粒径分布的限制。在本研究中，成功制备了MCN颗粒。根据Lifshitz-van der Waals酸碱理论，计算了MCN在水、乙醇和甲酰胺体系中的粘附自由能。基于这些结果，选择了水基溶剂作为球形聚集的体系。后续分析阐明了MCN在水体系中的聚集机制。此外，系统研究了MCN的结晶过程，确定了最佳工艺参数，包括种子装载量、种子大小、初始浓度、搅拌速率和温度。MCN产品表现出休止角降低了20%，变异系数降低了39%，结块率降低了60%，从而证明了其质量的提升。本研究为高质量MCN晶体的生产提供了有价值的数据支持和新的见解。
引言
九水合柠檬酸镁（MCN）（CAS：153531-96-5）被认为对治疗肾结石具有潜在疗效。其独特的化学结构使其被归类为有效的人体镁补充剂[1]，[2]。通常以片剂形式服用，用作营养补充剂。随着市场需求的增长，预计到2030年该化合物的总销售额将达到1050万美元[3]。MCN晶体通常通过柠檬酸与氧化镁或碳酸镁反应后结晶制备[4]。商业产品经常存在粒径分布不均和流动性不足的问题，导致产品运输效率低下和卸载过程困难。这种现象主要是由于反应结晶过程的复杂性，其中涉及复杂的质量和热量传递机制，使得粒径控制变得复杂[5]。因此，迫切需要开发高性能的MCN产品以解决这些与颗粒均匀性和流动性相关的问题。
球形结晶是一种高效的结晶技术，避免了复杂的造粒步骤[6]。所得产品通常具有高流动性、强抗结块性能和均匀的粒径分布[7]，[8]，[9]，[10]，[11]。这项技术是生产高端产品的关键，已被广泛研究[12]。它广泛应用于制药[6]，[13]，[14]，食品[15]，炸药[16]，[17]，[18]等领域[19]，[20]。根据形成机制，球形结晶可分为以下几种类型：球形聚集（SA）、准乳液溶剂扩散（QESD）、油析球形结晶（OOSC）和球状生长（SG）[12]。通常，QESD用于制备药物粉末，包括选择特定的有机溶剂[21]，[22]。有机溶剂的筛选不仅耗时，还会增加成本。对于OOSC方法，MCN体系在结晶过程中可能不会发生油析现象。作为食品添加剂，MCN通过仅使用水基溶剂的SA方法更符合环保要求。
1982年，Kawashima等人首次将球形聚集技术应用于球形结晶过程中，将水杨酸的针状晶体转化为球形聚集体。这一创新显著提高了结晶过程的效率。近年来，球形聚集技术发展出了基于Lifshitz-van der Waals酸碱理论的粘附自由能计算方法[23]。计算溶液中固体颗粒的粘附自由能有助于预测其聚集倾向。这一理论已在多项研究中得到验证，并被证明能有效指导球形聚集体的制备[14]，[24]，[25]，[26]。尽管SA方法效果很好，但它并不适用于所有体系[27]。需要广泛的溶剂筛选来确定晶体能够自发聚集的溶剂体系。此外，球形聚集过程的参数对最终产品的质量有重要影响。因此，针对不同体系需要开展专门的研究。
本研究旨在开发高效的MCN结晶工艺以生产高性能产品。通过毛细上升法计算了MCN的表面粘附自由能，并测量了颗粒的压缩应力。使用光学显微镜观察了聚集颗粒的形态演变，以研究聚集机制。系统研究了各种参数对MCN结晶过程的影响，包括种子晶体大小、种子装载量、初始浓度、搅拌速率和温度。最后，分析了产品的粉末X射线衍射图、流动性和粒径分布。MCN产品的休止角降低了20%，变异系数降低了39%，表明其具有良好的流动性。这项工作为MCN的工业结晶过程提供了新的解决方案。
材料
本研究使用的化学试剂包括：九水合柠檬酸镁（≥99.5%，购自中国上海Bide Pharmatech有限公司，作为性能对比的参考商业试剂）、氧化镁（>99%，购自中国上海Macklin Biochemical有限公司）、一水合柠檬酸（>99.5%，购自中国日照RZBC集团有限公司）以及去离子水（在实验室制备）。
理论计算结果
在本研究中，使用去离子水、无水乙醇、甲酰胺和正己烷作为探针溶剂来测量接触角。图1(a)显示了毛细上升法装置的示意图。该方法的结果如图1(b)所示，表示渗透液质量与时间之间的关系，呈二次函数关系。该关系被转换为渗透液质量平方与时间之间的关系。斜率通过方程（7）进行拟合。
结论
本研究重点关注九水合柠檬酸镁的结晶过程。首先，基于Lifshitz-van der Waals酸碱理论，通过毛细上升法确定MCN颗粒在水体系中的粘附自由能为-6.31 mJ/m2。这一结果表明MCN晶体在水体系中容易聚集。系统的剪切力和最大搅拌速率分别理论计算为1.98 × 10-7 N和2260 rpm。
作者贡献声明
李明轩：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，监督，资源协调，项目管理，概念构思。龚俊波：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，资源协调，资金筹集，概念构思。李阳光：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，验证，方法学研究，实验设计，数据分析，概念构思。蔡静薇：撰写 – 审稿与编辑，验证，方法学研究，实验设计，概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：22378303）、中央政府指导的地方科技发展基金（项目编号：254Z3001G）以及河北省科技计划高层次人才队伍建设专项（项目编号：253A7626D）的财政支持。
