《Frontiers in Neurology》：Recurrent migraine with visual aura as the primary phenotype of familial neuronal intranuclear inclusion disease
编辑推荐：
本文首次报道了以复发性视觉先兆偏头痛为核心表型的中国NIID家系，其独特之处在于所有患者头颅磁共振成像随访多年均未出现典型皮质髓质交界区DWI高信号或白质脑病改变。研究通过皮肤活检发现p62/泛素阳性核内包涵体，并经基因检测证实NOTCH2NLC基因GGC重复扩展，揭示了NIID表型复杂性与神经影像学局限性，为罕见病诊断提供新视角。
1 引言
神经元核内包涵体病作为罕见神经退行性疾病，以临床异质性和多系统受累为特征。典型神经影像学表现为皮质髓质交界区对称性扩散加权成像高信号和广泛白质脑病，但本研究聚焦以视觉先兆偏头痛为核心表型的特殊家系，其影像学随访均未见异常，挑战了传统诊断标准。
2 方法
2.1 基因检测
全外显子组测序采用Agilent SureSelect V6+UTR捕获试剂盒，测序深度达205×。通过重复引物PCR和毛细管电泳检测NOTCH2NLC基因5‘UTR区GGC重复次数，>60次判定为致病性扩展。线粒体基因测序排除MELAS综合征。
2.2 病理验证
小腿外侧皮肤穿刺活检显示汗腺导管上皮细胞存在泛素和p62阳性核内包涵体，此为NIID确诊金标准。
3 病例展示
先证者30岁发病，视觉先兆表现为双眼视野中心亮斑扩散伴水波纹样幻视，持续30-40分钟后出现39℃高热及双侧搏动性头痛。随访7年颅脑MRI均正常，但出现进行性视力下降（右眼指数/左眼0.4）及周围神经病变。其侄女表现为单眼闪光感后四肢麻木、构音障碍，伴干咳、腹泻等自主神经症状。家系中8例患者均以视觉先兆偏头痛为首发症状，死亡年龄50-60岁，其中1例在偏头痛发作中猝死。
4 讨论
本研究首次报道影像学阴性的NIID家系，GGC重复次数104-137与偏头痛表型相关。值得注意的是：
- 1.
所有患者均出现黄斑水肿和视力下降，提示视网膜为NIID新受累靶点
- 2.
子代发病年龄早于亲代，重复次数增加（104→137）支持遗传早现现象
- 3.
发热、意识障碍等非典型偏头痛症状可能为NIID特异性发作表现
研究局限性包括部分发病年龄依赖家族回忆，仅3例获得基因确诊数据。
5 结论
视觉先兆偏头痛伴正常神经影像的家族性病例需考虑NIID可能，NOTCH2NLC基因检测和皮肤活检对确诊具有关键价值。
