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本综述系统梳理了Streptococcus gallolyticus（Sg，原S. bovis）的演变历程，重点阐述了其分类学更新（SBSEC）、致病机制（如菌毛、T7SS系统）、与人类感染性心内膜炎（IE）和结直肠癌（CRC）的强关联性，及其在反刍动物、禽类和猪等动物中的新兴病原作用。文章强调了标准化实验室诊断（如MALDI-TOF MS、sodA测序）和亚种特异性报告对于准确评估其临床风险和流行病学的重要性。
Highlights
本部分概述了Streptococcus gallolyticus（Sg）研究的核心要点。Sg作为Streptococcus bovis/Streptococcus equinus复合体（SBSEC）的一员，不仅是肠道微生物群的组成部分，更是人类（与IE和CRC相关）和动物（反刍动物、猪和火鸡的全身性感染）的重要病原体，且SBSEC各成员间存在宿主偏好性和致病性差异。频繁的分类学修订和不一致的实验室诊断报告使SBSEC的流行病学评估复杂化，并掩盖了其特定物种和亚种的独特临床影响和流行情况。传统上Sg被视为机会性病原体，但其在肿瘤发生中的确切作用——是“驱动者”、“乘客”还是“两者兼有”——仍存争议；此外，某些菌株在火鸡中作为主要病原体的发现对这一标签提出了挑战。未来的研究应侧重于标准化实验室诊断方法并实施亚种特异性报告，这是进行可靠的流行病学和基因组学研究、以准确评估SBSEC对人类和动物健康临床风险的必要基础。
1 Introduction
Streptococcus gallolyticus属于Streptococcus bovis/Streptococcus equinus复合体（SBSEC）。它是肠道微生物群的一部分，也是一种机会性病原体，可在人类和动物中引起全身感染性疾病和死亡。Sg与人类感染性心内膜炎（IE）的紧密联系，以及在结直肠癌（CRC）患者中常见的菌血症，引发了关于其在细菌诱导的癌症发展中潜在作用的疑问。Sg传统上在兽医领域并不被认为高度相关，但最近的发现表明其临床意义日益增长，包括Streptococcus gallolyticussubsp. pasteurianus（Sgp）作为火鸡主要病原体的新发疫情，以及作为猪IE的病原体。这促使人们关注对细菌致病机制和潜在种间传播（动物间以及动物到人）的进一步理解。由于高度的基因组多样性和现代分子鉴定技术的出现，Sg的分类学经历了多次重大修订。为保持清晰，当讨论的研究将细菌称为S. bovis或SBSEC内特定物种或亚种区分不明确时，本综述使用更广泛的术语SBSEC。
2 Taxonomic classifications of S. gallolyticus
分子和生化技术的进步导致了SBSEC的多次重新分类。历史上，Sg被归类为属于Lancefield D群非肠球菌链球菌的S. bovis生物型I和II。这种亚分类基于甘露醇发酵组（生物型I）和非甘露醇发酵组（生物型II）。生物型II又根据DNA杂交和海藻糖发酵结果细分为生物型II/1（不发酵）和II/2（发酵海藻糖）。基于DNA-DNA杂交，提出了包括两个新物种（S. saccharolyticus和S. alactolyticus）在内的1-6 DNA群分类。随后基于小亚基rRNA序列的系统发育分类被广泛用于区分链球菌物种，并鉴定出SBSEC内的新（亚）种，如S. infantarius、S. macedonicus等。Osawa等人证明了S. bovis生物型I产生单宁酶，导致其被重命名为S. gallolyticus。基于sodA基因的系统发育推断证实了同义分配，并鉴定出新簇，如S. lutetiensis（原S. infantariussubsp. coli）和S. pasteurianus（原S. bovis生物型II/2）。当前SBSEC的分类由Schlegel等人通过结合DNA-DNA杂交、16S rDNA测序和生化测试建立，包括S. gallolyticus的三个亚种（Sgg, S. gallolyticussubsp. macedonicus, Sgp）、S. infantariussubsp. infantarius（Sii）以及三个独立物种S. lutetiensis、S. alactolyticus和S. equinus。
3 S. gallolyticuslink to colorectal cancer in humans and association with infective endocarditis
SBSEC成员是属于厚壁菌门的共生细菌，是健康人类肠道微生物群的主要组成部分。多项研究揭示了CRC患者肠道微生物组多样性的变化，以及肠道共生细菌对肿瘤发展的贡献。具体而言，报告表明CRC患者粪便中SBSEC的携带率高于健康个体，提示Sg与CRC发病机制存在联系。CRC与IE的临床关联最早由McCoy和Mason记录。主流假说认为肿瘤生长损害肠道屏障，允许机会性肠道共生菌进入血流，随后定植于心脏瓣膜。临床数据支持这一联系，显示25%至80%的SBSEC菌血症患者伴有同时性CRC。此外，不同研究中SBSEC IE与CRC的关联率在18%至62%之间。虽然SBSEC菌血症的各种物种都与CRC相关，但血培养分离株的结果显示与Sgg和Sgp的关联最强，与Sii的关联较弱。独立于其与CRC的关联，自21世纪初以来，SBSEC一直是全球IE的前五大原因之一。在该复合体内，Sgg始终是导致这些感染的主要病原体。
3.1 Proposed oncogenic mechanisms of S. gallolyticusand colorectal cancer
虽然像幽门螺杆菌这样的单一病原体可以直接诱导肿瘤发生，但Sg符合“驱动者-乘客”模型，即多种因素和几种细菌可共同促成肿瘤发展。关于Sg是在CRC initiation中通过基因突变发挥主动作用（驱动者），还是其存在仅仅是肿瘤环境适合其增殖的结果（乘客），或是两者兼有，目前仍在争论中。
作为“驱动者”，Sg利用特定的毒力因子粘附和定植于结肠粘膜。这种持续定植刺激慢性炎症，最终导致DNA损伤和肿瘤转化。已鉴定出几个关键毒力因子有助于在结肠上皮和肿瘤细胞中的粘附和持续定植，包括菌毛基因座（pil1和pil3）、组蛋白样蛋白A和VII型分泌系统（T7SS）。此外，Sgg致病性相关区域（SPAR）似乎对T7SS的功能至关重要，进一步促进细菌粘附和定植。粘附和定植后，Sgg可诱导释放特定的炎症细胞因子（如IL-1, COX-2, IL-8）。这些细胞因子通过Wnt/β-连环蛋白途径刺激炎症和细胞增殖。因此，慢性炎症加上持续的Wnt激活可使促癌上皮细胞转化为癌细胞。
此外，Sg具有支持其“乘客”作用的独特特性，使其能在CRC微环境中茁壮成长并胜过其他肠道共生菌。它能产生细菌素（如gallocin）和LXG家族毒素，抑制其他共生菌的生长。另外，Sg具有胆汁抗性，这为其在胆汁丰富的肠道环境中提供了竞争性生存优势。
3.2 Role of pilus 1 in endocarditis development
Sg促进IE的具体机制了解甚少，仍是一个研究不足的领域。IE的基本发展需要内皮损伤和短暂菌血症的结合，随后细菌粘附到受损部位，并形成赘生物。Sg的全基因组分析突出了菌毛及其在粘附心脏组织中的作用。Pil1已被证明可结合I型和IV型胶原，启动细菌附着并促进IE发展。I型胶原在心脏中含量丰富，为细菌粘附提供了线索。此外，pil1在生物膜形成中起作用，这已被证明有助于IE的发展并帮助细菌逃避宿主免疫反应。研究中还鉴定了毒力基因gtf、pilB和fimB。Isenring等人提出了Sgg通过破坏与pil1相关的凝血途径来增强IE形成的进一步机制。某些Sgg菌株被发现通过pil1蛋白结合FXII/PK。这种作用导致FXII在细菌表面聚集和激活，延长了活化部分凝血活酶时间并释放缓激肽，可能增强IE形成。
4 Other clinical forms of SBSEC infection in humans
非IE SBSEC感染的特征虽有零星报告，但尚未明确。一项23年回顾性研究调查了SBSEC引起的胆道感染患者，显示导致胆管炎和胆囊炎的此类感染通常与Sii和Sgp相关，分别占51例病例的57%和39%。该感染常是继发于胆道基础阻塞的逆行感染。SBSEC也与尿路感染（UTI）相关。一项研究显示，88例SBSEC菌尿患者中45%无症状。其余患者表现为下尿路感染（35%）或上尿路感染（20%）症状。值得注意的是，Sgp是感染泌尿系统的主要亚种，老年女性易感。关节炎、骨髓炎和椎间盘炎作为IE通过脓毒症传播的并发症已有报告。此外，关节炎也可在有关节假体的患者中易感，Sgg占2459例假体关节感染病例的0.4%。最后，SBSEC引起的神经系统感染 sporadic，脑膜炎仅报告占病例的0.3–5%，且通常与其他病症相关。其他中枢神经系统（CNS）感染，如脓肿和硬膜下积脓，更为罕见。
5 S. gallolyticusinfection in animals
虽然SBSEC主要栖息于反刍动物和家禽的胃肠道，但也可在猪、狗、马和野生动物中检测到。尽管长期以来在各种物种中认识到零星的机会性感染，但由该菌引起的大规模集群爆发给畜牧业造成重大经济损失并引发担忧，凸显了在兽医学中需要给予更多关注。以下部分将详述SBSEC在各种家畜物种中的重要性。
5.1 Rumen acidosis, mastitis, and systemic infection report in ruminants
链球菌属约占牛粪便微生物群的0.55%，S. bovis是在牛、羊和其他反刍动物消化道中发现的主要产乳酸细菌之一。当提供大量可溶性碳水化合物时，S. bovis可主导瘤胃微生物组，导致甲酸、乙酸和乙醇的过量产生，并发展出瘤胃酸中毒。此外，SBSEC是世界范围内反刍动物链球菌性乳腺炎的已知原因之一。在乳腺炎病例中分离出的SBSEC流行率通常较低，先前报告占所有链球菌感染的<1%。然而，在某些地区（包括韩国和柬埔寨）已有SBSEC相关乳腺炎出现和较高流行率的报告。SBSEC也可引起反刍动物的机会性全身感染。特定亚种，如Sgp和Sgg，已与化脓性脑膜炎-脑膜脑炎相关，在具有潜在 predisposing factors（如被动转移失败和管理问题）的犊牛中引起神经症状和死亡。
5.2 Systemic infections and outbreaks in birds
SBSEC普遍存在于禽类的胃肠道。Sg的机会性感染导致败血症已在鸽子、水禽、火鸡雏鸡和鸡中有报告。然而，在2010年和2013年期间，宾夕法尼亚州的火鸡群中报告了Sgp的广泛疫情。受影响的雏鸡在2-3周龄时出现突然死亡的临床症状。随后的实验攻击研究进一步证实Sgp是引起火鸡雏鸡败血症的主要病原体。在2023年注意到雏鸡易感年龄转变为1.5-2.5周。在小鹅和雏鸭中分别观察到败血症和脑膜炎。在与鸡病爆发相关方面，Sgg已与心内膜炎病变以及肝脏和脾脏的坏死灶相关联。在鸽子中，Sg引起超急性或急性链球菌败血症，尤其在短喙鸽子中死亡率很高。还确定了各种 predisposing factors，包括与病毒、原虫和其他细菌相关的肠炎。此外，营养缺乏以及特定条件如笼养蛋鸡疲劳和皮肤病损也与禽类中的链球菌感染相关。
5.3 Emerging cause of infective endocarditis in pigs
一项分析了321例病例的回顾性研究为美国国内猪群心内膜炎的常见原因提供了新见解。Sgp最近被描述为新兴的致病因子，贡献了猪瓣膜性心内膜炎的7.59%。报告的与Sg相关的猪心内膜炎病例分布在美国中西部和东南部的多个州。临床症状包括保育至育肥猪的败血症和突然死亡。Sgp感染心脏瓣膜的发病机制尚不清楚，尽管肠道粘膜损伤已被提出作为潜在的 predisposing factor。
6 Diagnostic laboratory identification of Streptococcus gallolyticus
SBSEC包含一组可从临床样本的常规需氧细菌培养中容易生长的细菌。在血琼脂上的菌落形态为小、灰色、呈γ-溶血。显微镜检查下，细菌为革兰氏阳性，双球菌至链状排列的球菌。SBSEC的常见实验室鉴定方法包括生化测试、16S rRNA和sodA基因测序，以及基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）平台。然而，目前尚无单一平台能准确鉴定所有SBSEC物种和亚种。这一困难源于复合体内的高度遗传保守性；例如，某些SBSEC成员间的16S rRNA基因几乎相同。近期数据表明，通过sodA测序和Vitek MS MALDI-TOF平台可实现Sg最可靠的亚种分化。将SBSEC准确鉴定到亚种水平对于诊断Sgg相关的IE和CRC具有临床重要性，并且在兽医学中的重要性日益增加。已开发出多重定量聚合酶链反应（qPCR）来鉴定临床重要的SBSEC亚种。然而，测试样本数量有限，且该qPCR检测的敏感性和特异性尚不清楚。因此，需要研究工作来改进和开发更强大的诊断工具用于SBSEC的鉴定和分类。在此之前，我们建议诊断实验室将分离株报告为SBSEC，随后注明物种/亚种或未确定，并附上说明概述所用测试方法的局限性。
在研究环境中已开发出检测Sgg菌毛抗原的多重抗体检测方法，用于检测CRC的癌前阶段。虽然结果表明，可检测到Sgg抗体的个体在10年内发生CRC的风险增加40%，但目前临床效用受限于该检测对早期CRC检测的低敏感性（16%至43%）。因此，这些抗体结果应与其他可靠的CRC诊断方法结合解读。
7 Discussion
Streptococcus gallolyticus感染是人类和兽医学中一个多层面的问题。它是人类IE的公认病因，并与CRC有强关联。同时，它已成为各种生产动物中的新兴病原体，造成重大经济损失。尽管其在某些物种（如火鸡败血症、牛乳腺炎和猪IE）中的作用已确定，但我们对其发病机制的了解仍然有限。关于易感宿主条件、致病性的具体决定因素以及来自不同动物物种分离株的基因组变异程度，仍存在显著的知识空白。虽然在人类Sg分离株中已鉴定出多种毒力因子，但它们在动物临床分离株中的流行率和功能尚未得到彻底研究。此外，致病菌株人畜共患传播的潜力和抗菌素耐药性的挑战日益引起关注。具有职业暴露（如农场工人和屠宰场员工）或食用生肉和乳制品的个体可能面临更高的感染风险。
使这种流行病学评估复杂化的是SBSEC（Sg所属）不断演变的分类学。研究表明，SBSEC内的不同物种和亚种表现出不同的宿主偏好性和潜在的致病性差异。然而，频繁的分类学修订影响了对SBSEC个体物种和亚种的临床流行率和发病率数据的精确追踪。此外，不同实验室用于SBSEC鉴定的诊断技术差异以及实验室如何报告结果（作为复合体或按物种/亚种）使回顾性流行病学数据的建立复杂化。
为填补这一知识空白，未来的研究应优先考虑实验室诊断方法的标准化，并辅以采用物种或亚种特异性报告作为基础步骤，这将显著增强我们对个体SBSEC成员临床意义的理解。此类努力应得到强有力的、持续的流行病学监测的支持，随后进行人类和动物分离株的基因组序列分析和致病性研究，以进一步评估对动物和公共卫生的相互关联的风险。
