《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Host-pathogen interaction in community-acquired pneumonia: a focus on the immune response
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这篇前沿综述系统阐述了社区获得性肺炎（CAP）的免疫发病机制，重点剖析了宿主针对常见病原体（如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒、SARS-CoV-2及流感病毒）的先天性与适应性免疫应答。文章深入探讨了病原体免疫逃逸策略、诊断生物标志物（如PCT、CRP）的应用进展以及免疫调节治疗面临的挑战，为开发改善CAP管理的精准诊疗策略提供了重要见解。
社区获得性肺炎（CAP）是全球范围内发病率和死亡率的主要原因之一。尽管在诊断、抗菌治疗和支持治疗方面取得了显著进展，CAP仍然是一个重大的临床和公共卫生挑战。本综述旨在全面概述CAP，总结其流行病学、病原体频率以及诊断工具和生物标志物的最新进展，并重点描述CAP中涉及的先天性和适应性免疫反应。
1 引言
社区获得性肺炎（CAP）是一种广泛存在且可能严重的呼吸道感染。CAP被定义为影响肺实质肺泡区域的突发性感染，发生在社区或入院后48小时内。宿主免疫状态在决定CAP结局中起着重要作用，这在老年人或有合并症（如HIV合并感染、糖尿病）或接受免疫抑制治疗的个体中观察到的严重程度增加中显而易见。
2 流行病学
全球范围内，CAP的年发病率差异很大，从每1000人年1.5例到14例不等，取决于地理、季节和人口因素。在欧洲，2011-2021年期间，发病率估计在每1000人年1.7至11.6例之间，每年有超过100万住院病例。在美国，2021年的更新数据显示，成人CAP发病率约为每10,000人年24.8例，且随年龄增长明显增加。大约10-20%的CAP患者需要住院治疗。其中，住院死亡率是一个重要问题，在5%到20%之间变化，对于入住重症监护室（ICU）的危重患者，死亡率可高达50%。COVID-19大流行对CAP流行病学产生了重大影响，导致病原体流行率的变化以及因非药物公共卫生干预措施而导致的发病率下降。
3 引起CAP的常见病原体
多种细菌和病毒病原体可引起CAP，或作为单一病原体，或联合作用。在西方国家，革兰氏阳性菌肺炎链球菌仍然是主要病因，在确诊的CAP病例中约占33-50%，其次是金黄色葡萄球菌，占4-10%。关于革兰氏阴性菌，流感嗜血杆菌估计占病例的7-16%，而肠杆菌科负责4-10%的病例。呼吸道病毒在欧洲和美国住院的免疫功能正常的成人CAP中检测到约占10-30%。最常分离到的病毒包括甲型和乙型流感病毒（IAV和IBV）、鼻病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、人偏肺病毒和副流感病毒。在大约25-35%已知病因的病例中，这些病毒可能与细菌病原体共同感染。此类共同感染与较差的临床结局相关，包括疾病严重程度增加、住院时间延长和死亡率升高。
4 诊断学进展
在COVID-19大流行期间，先进分子诊断技术，特别是多重PCR检测和新一代测序（NGS）的采用，显著提高了CAP中呼吸道病毒的检出率。近年来，多重分子综合征检测（尤其是多重PCR panel）的实施显著改善了呼吸道感染的诊断方法，能够从单个样本（例如痰液、气管吸出物或支气管肺泡灌洗液）中同时检测多种细菌和病毒病原体以及抗菌药物耐药性基因，结果可在几小时内获得。与经典的基于培养的方法相比，这些技术的检出率超过90%。一些商业平台的例子包括：BioFire?FilmArray肺炎Panel（PN和PNplus）、Unyvero LRT BAL Application和GenMark ePlex呼吸道病原体Panel。
5 CAP中的生物标志物
目前，专门用于预测或监测CAP治疗失败的生物标志物仍然有限。初步证据表明，C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）和各种细胞因子等生物标志物可能具有临床用途。CRP>100 mg/L提示细菌感染，而20–40 mg/L之间的值更符合病毒感染或非感染性疾病。PCT在全身性细菌感染期间由身体各处大量产生。除了CRP和PCT，各种细胞因子在肺炎期间特别相关，包括IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10和转化生长因子β（TGF-β）。最近，一些炎症生物标志物如可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）、肾上腺髓质素前体（proADM）和presepsin已被开发为相对特异的细菌感染生物标志物。
6 CAP免疫应答的关键参与者
呼吸道病原体可以通过直接或间接接触、飞沫或气溶胶在个体间传播。宿主免疫状态在决定CAP结局中起着重要作用。先天免疫系统是抵御微生物入侵的第一道防线，对多种病原体提供快速但非特异性的应答。参与CAP先天免疫应答的关键细胞包括单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（DCs）和自然杀伤（NK）细胞。适应性免疫系统包括两条臂：体液免疫和细胞介导的免疫。体液免疫由B淋巴细胞介导，产生抗体以中和细胞外病原体并参与抗原呈递和免疫调节。细胞介导的免疫由T淋巴细胞协调。有效的适应性应答通常在首次抗原暴露后约6-10天出现。
6.1 对金黄色葡萄球菌的免疫应答
在革兰氏阳性菌中，金黄色葡萄球菌是CAP的新兴病因。金黄色葡萄球菌与先天免疫系统的相互作用是一个动态而复杂的相互作用，其结果取决于快速宿主识别与病原体毒力和逃避因子之间的平衡。免疫应答始于常驻哨兵细胞（特别是角质形成细胞、组织驻留巨噬细胞和树突状细胞）检测到病原体相关分子模式（PAMPs）。金黄色葡萄球菌已进化出多种策略来逃避宿主免疫防御。随着金黄色葡萄球菌感染的进展，适应性免疫的贡献变得越来越突出。
6.2 对肺炎链球菌的免疫应答
肺炎链球菌是一种革兰氏阳性菌，经常在婴儿和成人的鼻咽部定植。在过去的几十年里，肺炎球菌疫苗的引入显著减轻了肺炎球菌感染的负担；然而，该病原体仍然是约10-15% CAP病例的原因。对肺炎链球菌的先天免疫应答是下呼吸道的一个重要保护机制。肺炎链球菌已经发展了复杂的策略来规避宿主防御并促进侵袭性疾病的发展。适应性免疫应答对于控制肺炎链球菌感染至关重要，涉及各种CD4+T细胞亚群，它们支持B细胞抗体产生并促进组织驻留记忆T细胞应答。
6.3 对流感嗜血杆菌的免疫应答
流感嗜血杆菌是一种革兰氏阴性球杆菌。根据是否存在多糖荚膜，该细菌分为两类：可分型菌株和不可分型菌株。大多数呼吸道感染是由不可分型菌株（NTHi）引起的。对流感嗜血杆菌的先天免疫应答主要涉及呼吸道上皮细胞和募集的吞噬细胞之间的相互作用。NTHi已经进化出多种持久性策略。在感染的后期阶段，适应性免疫被激活。
6.4 对呼吸道合胞病毒的免疫应答
RSV是一种副粘病毒，其发病率和严重程度随年龄变化。年幼儿童特别易感，显示出较高的RSV相关肺炎发生率并经历更严重的临床结局。RSV感染后，宿主先天免疫系统主要通过PRRs检测病毒基因组RNA和复制中间体来启动防御应答。然而，RSV已经进化出不同的逃避机制。对RSV的适应性免疫应答对于病毒清除和长期免疫记忆至关重要，但也与疾病严重程度和免疫病理学有关。
6.5 对SARS-CoV-2的免疫应答
SARS-CoV-2是导致COVID-19的冠状病毒。SARS-CoV-2肺炎的特点是广泛的肺部炎症，可进展为呼吸窘迫并导致若干相关并发症。SARS-CoV-2感染涉及所有主要组成部分，包括产生抗体的B细胞、辅助性CD4+T细胞和细胞毒性T细胞（CTLs）。总的来说，这些应答对于塑造感染轨迹、病毒控制和临床恢复至关重要。
6.6 对甲型流感病毒和乙型流感病毒的免疫应答
流感病毒属于正粘病毒科，其特征是分段的负义单链RNA（ssRNA）基因组。IAV感染通常表现为轻度呼吸道疾病，主要影响上呼吸道。然而，它可能进展为下呼吸道感染，对老年人构成严重疾病的高风险。关于IBV，它最初是通过与IAV使用的相同的RIG-I依赖性病毒RNA识别被宿主检测到的。虽然CD8+和CD4+T细胞在保护免受IAV感染中的作用在动物模型和人类中都得到公认，但关于T细胞介导的免疫对IBV感染的贡献知之甚少。
7 临床附录：免疫调节以优化社区获得性肺炎中的先天-适应性转换
在严重CAP中，通过免疫调节改善结局的最强有力的临床证据涉及控制早期先天免疫过度炎症。这一策略比试图加速适应性免疫应答更有效。随机试验表明，在精心选择的严重CAP患者中，特别是那些表现出高水平炎症的患者，辅助性皮质类固醇可减少治疗失败并可能降低短期死亡率。
8 挑战与未来方向
尽管在抗菌治疗和支持治疗方面取得了实质性进展，但由于多重耐药病原体的日益流行和全球人口老龄化，CAP仍然是一个重大的公共卫生挑战。虽然最近多重PCR panel和NGS的整合极大地提高了我们检测呼吸道病原体的能力，显著降低了复杂环境中的未检出率，但一个关键的未满足需求仍然存在：将这些分子数据转化为有效的抗菌药物管理。一个主要的新兴研究领域涉及多微生物感染中复杂的生物协同作用。目前的证据表明，在严重CAP中，死亡率通常是由宿主反应失调驱动的，其特征是过度炎症和细胞因子风暴，而不仅仅是病原体负荷。虽然广泛的免疫刺激方法显示出不一致的结果，但有选择地靶向特定的炎症通路提供了一种更精细的策略。将免疫生物标志物（如sTREM-1或proADM）整合到临床实践中，可以识别最有可能从免疫调节疗法中受益的特定患者表型。最终，CAP管理的未来可能取决于“治疗诊断”方法，该方法同时靶向入侵病原体并调整宿主免疫反应，以防止组织损伤同时确保有效清除。
