《Frontiers in Nutrition》：Polyunsaturated fatty acids as a potential preventive and therapeutic intervention for metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease and its progression to hepatocellular carcinoma
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本综述系统阐述了多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是n-3 PUFAs，通过调节脂质代谢、抑制炎症和氧化应激，在预防和管理代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其向肝细胞癌（HCC）进展中的潜在作用，为开发新的干预策略提供了重要理论依据。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球慢性肝病的主要病因，也是预后不良的肝细胞癌（HCC）的重要诱因。面对MASLD及其相关HCC的巨大公共卫生负担，亟需有效的预防和管理策略。多不饱和脂肪酸（PUFAs）因其在调节脂质代谢、炎症和氧化应激方面的作用，展现出改善肝脏健康、影响MASLD-HCC进程的潜力。本综述首次系统探讨了PUFAs在MASLD向HCC进展过程中的作用，旨在厘清争议并指明未来研究方向。
MASLD/MASLD-HCC的发病机制
MASLD以肝细胞脂肪过度堆积为特征，与肥胖、2型糖尿病等代谢功能障碍密切相关。约20-30%的MASLD患者会进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），其中部分患者进一步发展为肝纤维化、肝硬化乃至HCC。值得注意的是，相当比例的MASH相关HCC可在无肝硬化背景下发生。其发病遵循“多重打击”学说：胰岛素抵抗导致脂肪分解增加，游离脂肪酸涌入肝脏，引发肝脂肪变性；脂质堆积导致线粒体功能紊乱，活性氧（ROS）过量产生，引发氧化应激和脂质过氧化，进而触发炎症反应和肝纤维化。持续存在的脂毒性和氧化应激会损伤DNA，激活NF-κB、JNK等炎症信号通路以及Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、PI3K/Akt/mTOR等致癌通路，最终导致肝细胞恶性转化。MASLD-HCC的肿瘤微环境（TME）富含细胞外基质，充满M2型巨噬细胞、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制性细胞，共同营造了一个利于肿瘤生长和免疫逃逸的微环境。
MASLD和MASLD-HCC的当前管理策略
目前，MASLD/MASH的管理以生活方式干预为主，包括饮食调整、减重、规律运动、戒烟限酒。药物方面，甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂resmetirom是首个获批用于MASH的药物。GLP-1受体激动剂、PPAR激动剂等也在研究中。然而，对于已形成的MASLD-HCC，目前尚无特异性疗法，主要依据肿瘤分期采用手术、化疗、免疫治疗等常规HCC治疗方案，但患者可能因独特的肿瘤微环境而对免疫治疗反应不佳。
PUFAs的生物化学和生理作用
PUFAs分为n-3和n-6家族，是人体必需脂肪酸。现代西方饮食中n-6/n-3比例高达15-20:1，远高于理想的1:1或4:1。长链n-3 PUFAs（如EPA、DHA）主要来源于深海鱼类，而n-6 PUFA（AA）则多来自动物性食物。足够的PUFA摄入对维持代谢健康至关重要。
PUFAs在MASLD和MASLD-HCC预防和管理中的作用
大量观察性研究和孟德尔随机化分析表明，较高的循环PUFA水平（包括n-3和n-6）与较低的MASLD和HCC风险相关。临床试验显示，n-3 PUFA补充剂能改善MASLD患者的肝脏酶学指标和肝脂肪含量，但对晚期纤维化改善作用不一致。在动物模型中，多种PUFA干预均能有效抑制MASLD进展。少数研究提示，在MASLD-HCC模型中，PUFA水平随着肿瘤进展而下降，n-3 PUFA补充则显示出抗癌作用。
PUFAs影响MASLD发病机制的机制
n-3 PUFAs通过多种机制发挥保护作用：在代谢方面，它们通过抑制固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）活性和激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα），促使肝脏代谢从脂肪生成转向脂肪分解和脂肪酸氧化。在氧化应激方面，n-3 PUFAs可直接清除ROS，并能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）介导的抗氧化通路。在炎症方面，它们通过G蛋白偶联受体120（GPR120）等途径抑制Toll样受体（TLRs）信号和核因子κB（NF-κB）活化，并抑制NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，其衍生物Resolvin D1和Maresin-1也参与抗炎和巨噬细胞M2极化。
PUFAs影响MASLD中HCC发展的机制
关于PUFAs对MASLD-HCC的作用机制研究较少且结论不一。保护性方面，研究表明n-3 PUFAs可能通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK1/2）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）等信号通路来抑制肿瘤发生。体外实验显示EPA和DHA能诱导HCC细胞凋亡。然而，也存在不利证据：一项研究发现，PUFAs（包括AA和DHA）可能通过引起脂质过氧化和铁死亡，导致黏膜相关恒定T（MAIT）细胞耗竭，从而削弱其抗肿瘤免疫力。这表明PUFAs的作用可能具有细胞类型和阶段特异性，是潜在的“双刃剑”。
结论与讨论
证据表明PUFAs，尤其是n-3 PUFAs，在预防MASLD及其向HCC进展方面具有潜力，其作用基于对脂质代谢、炎症和氧化应激的调节。然而，其在已确立的HCC治疗中的作用尚不明确，且可能因肿瘤微环境的不同而呈现促进或抑制肿瘤的双重效应，这构成了未来研究的关键方向。
未来方向
未来研究需开展针对高风险晚期纤维化患者的随机对照试验，以明确PUFA补充能否延缓癌变。利用MASLD-HCC特异性模型，结合单细胞测序和代谢组学技术，深入探讨PUFAs的细胞特异性效应。同时，应研究PUFAs与现有疗法（如免疫治疗）联合使用的潜力，为临床制定基于肿瘤免疫微环境状态的个性化PUFA应用策略提供依据。
