综述：肥胖与氧化应激在子宫内膜疾病中的潜在机制

《Frontiers in Endocrinology》：Obesity and oxidative stress: potential mechanisms in endometrial disorders

本综述系统阐述肥胖通过代谢紊乱、内分泌失调、慢性炎症和肠道菌群失衡等多途径诱发氧化应激（OS），进而导致子宫内膜细胞损伤、微环境失衡及功能异常的核心机制。文章深入剖析OS在异常子宫出血（AUB）、子宫内膜息肉（EP）、子宫内膜异位症（EMS）、子宫内膜增生（EH）及子宫内膜癌等疾病中的关键作用，为靶向抗氧化治疗提供理论依据。

　　

1 引言

肥胖作为一种慢性代谢性疾病，已成为全球重大公共卫生问题，影响着超过十亿人的健康。其与氧化应激（OS）之间存在复杂的双向关系：肥胖通过多种途径诱发OS，而OS又进一步加剧肥胖相关的代谢紊乱，形成恶性循环。对于女性而言，肥胖相关的OS状态不仅影响全身代谢，更会损害子宫内膜的正常结构与功能，进而导致生育障碍。本文聚焦于肥胖与OS的相互作用及其对子宫内膜生理病理的影响机制。

2 肥胖诱导OS的机制

3.1 代谢失调与OS

肥胖个体中过多的脂肪堆积导致血浆游离脂肪酸（FFA）水平显著升高。当FFA进入非脂肪组织线粒体进行β-氧化时，由于线粒体功能异常，会出现脂肪酸氧化不全，产生过量活性氧（ROS），特别是超氧阴离子（O₂^-）。棕榈酸（PA）作为人体中最丰富的饱和脂肪酸，可通过上调脂肪酸转位酶CD36介导的脂肪酸摄取，激活ERK-Nrf2-HO-1通路，进而刺激ROS生成。

3.2 内分泌功能障碍与OS

脂肪组织作为内分泌器官，在肥胖状态下出现瘦素（LEP）水平显著升高和脂联素（APN）表达降低。LEP可通过激活NADPH氧化酶（如NOX5）刺激细胞内ROS产生；而APN则通过激活AMPK和PPARα增强脂肪酸氧化，其表达下降会削弱抗氧化能力，成为肥胖诱导OS的上游机制。

3.3 炎症反应与OS

肥胖是一种系统性慢性低度炎症状态。脂肪组织中的巨噬细胞极化为促炎的M1表型，T细胞向Th1亚型分化，分泌TNF-α、IFN-γ、IL-12等促炎细胞因子。内质网应激（ERS）激活未折叠蛋白反应（UPR），通过PERK、IRE1和ATF6三条通路激活JNK、IKK和NF-κB等炎症信号。炎症细胞因子通过p38/MAPK通路诱导中性粒细胞释放超氧阴离子，而ROS又能激活NLRP3炎症小体，形成OS与炎症的恶性循环。

3.4 肠道菌群失调与OS

肥胖显著改变肠道微生物组成，表现为菌群多样性降低和厚壁菌门/拟杆菌门比值升高。菌群产生的活性代谢物（如H₂O₂、O₂^-）直接调节肠道氧化还原稳态。肠道屏障完整性受损导致内毒素等有害物质易位，引发全身性炎症和OS。

4 OS介导的子宫内膜病理变化机制

4.1 细胞器与细胞水平损伤

OS诱导线粒体功能障碍，降低线粒体膜电位，通过降低Bcl-2/BAX比值，促进细胞色素C（Cyto-C）释放和caspase-3表达上调，诱导细胞凋亡。内质网应激（ERS）持续激活PERK通路，通过Akt/p21途径诱导细胞衰老。此外，OS还通过改变雌激素受体（ER）表达和调控PI3K-AKT/ERK/NF-κB信号通路，导致子宫内膜细胞增殖/凋亡失衡。

4.2 微环境破坏

免疫微环境改变

OS诱导子宫内膜免疫细胞表型变化：增强自然杀伤（NK）细胞毒性，促进M1巨噬细胞极化，抑制FOXP3+调节性T细胞，导致免疫耐受缺陷。

性激素水平紊乱

OS通过上调细胞色素P450（如CYP1A1）表达，促进雌激素（E₂）代谢为活性代谢物（4-羟基雌激素），同时下调磺基转移酶（SULT1E1）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT2B7）活性，导致活性E₂代谢物积累。OS还通过损伤线粒体功能、激活p38 MAPK和FOXO1通路，抑制3β-HSD和CYP11A1等关键酶活性，降低孕酮（P）合成。

异常血管生成

生理水平ROS通过PI3K/AKT和MAPK/ERK通路上调血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进血管生成。而高水平ROS通过NF-κB信号激活，上调炎症因子（TNF-α、IL-1β）和HIF-1α表达，诱导病理性血管生成。

4.3 子宫内膜功能障碍

子宫内膜蜕膜化

OS通过NF-κB/MAPK信号通路下调孕激素受体（PR）信号，抑制催乳素（PRL）和胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）表达。胰岛素抵抗（IR）通过抑制SLC2A4表达，削弱葡萄糖摄取，减少ATP和NADPH产生，损害蜕膜化能量代谢。

子宫内膜容受性

OS条件下，整合素αvβ3、白血病抑制因子（LIF）和同源框基因HOXA10等容受性标志物表达异常。微绒毛融合形成吞饮突的过程受阻，导致"植入窗"异常，降低胚胎着床率。

5 OS在肥胖相关子宫内膜疾病中的作用

5.1 异常子宫出血（AUB）

OS损伤血管内皮细胞，破坏螺旋动脉收缩止血功能，导致异常出血。动物模型显示，高脂饮食诱导的肥胖会增加月经血量，伴随8-异前列腺素和8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）等OS标志物升高。

5.2 子宫内膜息肉（EP）

OS通过调控Bcl-2/Bax比值抑制细胞凋亡，促进局部腺体和间质细胞过度生长。HIF-1α/VEGF通路介导的病理性血管生成为息肉提供血供支持。肥大细胞释放的ROS和炎症介质共同建立促增殖、抗凋亡的微环境。

5.3 子宫内膜异位症（EMS）

经血中的铁离子通过Fenton反应产生羟基自由基（·OH），损伤腹膜间皮细胞。ROS激活Ras/Raf/MEK/ERK通路，上调基质金属蛋白酶（MMP-2/MMP-9）表达，促进细胞外基质（ECM）降解。巨噬细胞表型变化抑制免疫功能，使异位内膜细胞逃避清除。

5.4 子宫内膜增生（EH）

OS条件下，雌激素通过CYP1B1代谢为高活性的4-羟基雌激素，进一步氧化为醌类物质，与DNA形成加合物，引起基因组不稳定。OS还可导致PTEN基因突变，解除对PI3K/AKT通路的抑制，促进腺体密集排列和非典型增生。

5.5 子宫内膜癌

长期OS暴露导致8-OHdG等DNA氧化损伤积累，错配修复（MMR）系统功能耗竭，产生微卫星不稳定性（MSI）。PTEN功能丧失使PI3K/AKT/mTOR信号轴持续激活，驱动肿瘤细胞无限增殖。同时，癌细胞通过上调Nrf2等抗氧化系统获得ROS耐受性。

6 靶向OS的治疗策略

尽管抗氧化剂在肥胖和子宫内膜疾病治疗中展现出潜力，如维生素C和E协同清除ROS，褪黑素改善线粒体功能，N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为谷胱甘肽前体等，但其临床应用仍面临挑战。需要大规模多中心临床研究验证长期疗效，并关注药物副作用和剂量优化。未来研究方向包括开发靶向线粒体的抗氧化剂，以及基于特定OS生物标志物的个性化治疗方案。

7 结论与展望

OS作为肥胖与子宫内膜疾病之间的关键桥梁，通过多层面机制促进疾病发生发展。虽然分子机制研究取得进展，但靶向OS的临床转化仍不足。需要更多高质量临床试验评估抗氧化干预的疗效和安全性，并深入探索精准医疗在其中的应用价值。