综述：胆道癌系统性治疗进展：当前策略与新范式

《Frontiers in Oncology》：Advancing systemic therapy for biliary tract cancer: current strategies and emerging paradigms

本综述系统梳理了胆道癌(BTC)从传统化疗到精准医疗的范式转变，重点介绍了基于分子分型(FGFR2融合、IDH1/IDH2突变、HER2扩增等)的靶向治疗策略，以及免疫检查点抑制剂(ICI)联合化疗(如TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验确立的GemCis联合durvalumab/pembrolizumab)在一线治疗中的突破性进展。文章强调全面基因组测序对实现个体化治疗的关键作用，并展望了新兴靶点及临床试验方向。

　　

引言

胆道癌(Biliary Tract Cancer, BTC)是一组异质性恶性肿瘤，包括胆囊癌(Gallbladder Cancer, GBC)、肝内胆管癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma, iCCA)和肝外胆管癌(Extrahepatic Cholangiocarcinoma, eCCA)。多数患者确诊时已属晚期，无法手术切除，且根治性切除术后复发率高，预后极差，5年总生存率仅8-10%。传统细胞毒化疗疗效有限，但随着对BTC分子生物学理解的深入，其治疗模式发生了根本性转变，进入以生物标志物驱动的精准治疗新时代。

系统性细胞毒治疗

系统化疗对于晚期BTC仍以姑息为主，生存获益有限。吉西他滨联合顺铂(GemCis)方案基于ABC-02 III期试验结果，成为多年来的标准一线治疗方案，中位无进展生存期(mPFS)为8.0个月，中位总生存期(mOS)为11.7个月。其他双药方案如吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)或卡培他滨，疗效相当但证据级别较低。三药方案如吉西他滨、顺铂联合白蛋白紫杉醇(GAP)的SWOG 1815 III期试验未能显示出总生存期的显著改善，且毒性增加。对于二线治疗，ABC-06 III期试验证实FOLFOX方案联合积极症状控制相比单用症状控制可改善mOS，成为标准二线选择。脂质体伊立替康联合5-FU/亚叶酸方案的研究结果不一致，其地位尚未明确。

靶向治疗

BTC的分子谱具有高度异质性，且因解剖部位而异。iCCA中常见FGFR2融合(高达16%)、IDH1/IDH2突变(13-36%)、BAP1突变和MSI-H/dMMR；而eCCA和GBC则更常见HER2扩增(高达20%)、TP53和SMAD4突变。

FGFR2融合

FGFR2融合是iCCA的重要驱动基因。Pemigatinib (FIGHT-202试验)和futibatinib (FOENIX-CCA2试验)等FGFR抑制剂在经治的FGFR2融合阳性iCCA患者中显示出显著疗效，客观缓解率(ORR)分别达35.5%和42%，mOS均超过21个月，已获FDA批准。新一代FGFR抑制剂如tinengotinib正在研究用于克服对第一代药物的耐药。

IDH1突变

IDH1突变导致致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)积聚。Ivosidenib (ClariDHy试验)在经治的IDH1突变iCCA患者中，相比安慰剂显著改善mOS (10.3个月 vs. 5.1个月)，获FDA批准。

BRAF^V600E突变

达拉非尼联合曲美替尼在BRAF^V600E突变BTC (ROAR试验等)中显示出高应答率(ORR 51%)，该组合已获FDA批准用于此类肿瘤。

HER2扩增

HER2扩增在eCCA和GBC中更常见。双特异性抗体Zanidatamab (HERIZON-BTC-01试验)在经治HER2阳性(IHC 3+) BTC中ORR达41%。小分子TKI组合如Tucatinib联合曲美替尼(SGNTUC-019试验)也显示出约46.7%的ORR。抗体偶联药物(ADC)如T-DXd和T-DM1在早期研究中展现出潜力。

其他靶点

针对NTRK融合(拉罗替尼、恩曲替尼)、RET融合(普拉替尼、塞普替尼)等高响应率靶点的抑制剂已获批用于相应实体瘤，包括BTC。MSI-H/dMMR患者可从帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂中获益。PARP抑制剂等在DNA损伤修复基因突变患者中的研究正在进行。

免疫治疗

免疫单药在未经选择的BTC中疗效有限。关键突破在于免疫联合化疗。III期TOPAZ-1试验表明，在GemCis基础上联合Durvalumab，相比单纯化疗，显著改善mOS (风险比HR=0.80)和PFS (HR=0.75)，确立了该方案作为晚期BTC一线新标准。III期KEYNOTE-966试验进一步证实了帕博利珠单抗联合GemCis的生存获益(mOS: 12.7个月 vs. 10.9个月)。双免疫检查点抑制剂(如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗)以及免疫联合抗血管生成药物(如阿特珠单抗联合贝伐珠单抗)等方案也在探索中。

新药与重要进行中试验

治疗格局持续快速演变。众多临床试验正在探索新的靶向药物组合、免疫联合方案(如帕博利珠单抗联合仑伐替尼)以及个体化癌症疫苗等新疗法。强调患者在所有治疗阶段都应考虑加入临床试验。

结论与未来方向

BTC的治疗已进入精准医学时代。一线化疗免疫联合、后线基于分子分型的靶向治疗构成了当前的治疗框架。全面的分子检测对于识别可操作靶点至关重要。未来的研究方向包括优化治疗序列、开发克服耐药的新药、探索有效的联合策略以及识别预测性生物标志物，最终目标是改善这种挑战性恶性肿瘤患者的预后。