《Frontiers in Endocrinology》：The SGLT2 inhibitor checklist: a comprehensive review of perioperative and acute phase safety management
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本综述深刻剖析了SGLT2抑制剂（SGLT2i）在围手术期（perioperative）应用所面临的“双刃剑”困境。一方面，这类药物因卓越的心肾（cardiorenal）获益而日益普及，甚至用于无糖尿病的手术患者；另一方面，其可引发罕见但致命的正常血糖酮症酸中毒（euglycemic DKA, euDKA）。文章系统梳理了2025年最新机制研究，揭示了精氨酸加压素（AVP）-V1b受体轴和肾脏钠-单羧酸转运蛋白（SMCT）上调等新通路如何共同促成euDKA的“完美代谢风暴”。同时，综述对比了2024-2025年间相互矛盾的临床证据，并分析了国际指南的分歧。最终，作者提出了一个基于生理机制、分层管理的临床决策框架，强调个体化停药、优化补液（以抑制AVP驱动）以及用血酮（β-羟基丁酸）监测替代尿酮检测的重要性，旨在平衡euDKA预防与心衰（heart failure）反弹风险。
1 引言：多效性革命与围手术期悖论
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂曾仅是降糖药，如今已成为心肾代谢综合征管理的基石。其卓越的心肾保护作用使其在外科患者中广泛应用，包括无糖尿病患者。然而，这一治疗突破也带来了独特且隐匿的围手术期挑战：正常血糖酮症酸中毒。这种代谢急症以严重代谢性酸中毒和酮症为特征，却不伴显著高血糖，持续威胁患者安全。
2 深化SGLT2i相关酮症的内分泌机制
要掌握SGLT2抑制剂的围手术期管理，必须解构其易致酮症的分子机制。传统观点认为SGLT2i相关DKA由胰岛素减少和高胰高血糖素血症驱动，但这并不完整。2024-2025年的研究揭示了涉及胰腺α细胞、垂体后叶和肾小管的多器官交互作用。
2.1 胰腺α细胞争议：SGLT2与SGLT1
SGLT2抑制的标志性生化特征是胰高血糖素升高。起初的“直接作用”假说已被否定，研究证实人胰腺α细胞中几乎检测不到SGLT2。相反，越来越多的共识指向SGLT1在人类α细胞中的存在和功能重要性。然而，其临床意义尚存细微差别，当前围手术期指南并未基于药物的SGLT1抑制潜力进行分层管理，对所有SGLT2抑制剂患者均应保持统一的euDKA警惕和管理。
2.2 精氨酸加压素-胰高血糖素轴
与围手术期最相关的突破性机制更新是精氨酸加压素通路的阐明。SGLT2i的渗透性利尿可导致脱水，在术前禁食和手术失液的叠加下，机体分泌AVP。新近研究发现，胰腺α细胞高表达血管加压素1b受体。当AVP与该受体结合，会通过Gq蛋白激活磷脂酶C通路，动员细胞内钙离子，从而触发胰高血糖素释放。这从根本上重塑了我们对euDKA风险的理解：脱水不仅是容量不足，更是直接迫使胰腺释放胰高血糖素的强力激素信号，形成了酮症生成的“前馈”循环。因此，积极的液体管理不仅是支持治疗，更是通过减少AVP分泌来抑制酮症驱动的靶向疗法。
2.3 酮体的肾脏处理：“节俭底物”与SMCTs
肾脏在euDKA中的作用不仅是SGLT2抑制剂的作用靶点，也是酮体清除的关键调节者。酮体在肾小球自由滤过，并在近端小管通过钠-单羧酸转运蛋白重吸收。研究表明，SGLT2抑制可导致SMCT1和SMCT2表达代偿性上调，这是“节俭底物”假说的一部分——身体感知葡萄糖丢失后，试图极力回收酮体等替代燃料。其后果是，在发生euDKA的患者中，肾脏非但不排泄酮体以降低血酮水平，反而增加其重吸收，从而维持高酮血症。这也解释了为何尿酮检测有时不可靠或滞后于血清水平。
3 临床证据危机：2025年的分歧数据
生理机制日益清晰的同时，围手术期管理的临床数据却陷入了均势。2024-2025年间发表了相互矛盾的数据集：大规模回顾性分析提示安全性，而高质量病例系列则提示严重风险。
3.1 令人安心的信号：《JAMA外科学》研究
2025年初发表在《JAMA外科学》上的一项标志性研究挑战了严格停用SGLT2i的传统观念。该研究利用“自然实验”方法，分析了超过3.4万名接受急诊手术的2型糖尿病患者。结果显示，调整混杂因素后，未发现术前使用SGLT2i与术后DKA存在统计学显著关联。作者结论认为，当前停药3-4天的指南可能过于保守，可予以“放宽”以防止停药相关风险。
3.2 警示信号：《BMJ开放获取》与麻醉学文献
与此形成对比的是，麻醉和重症监护文献持续报道严重的euDKA病例集群。2025年发表在《BMJ开放获取》上的一篇系统综述和病例系列专门研究了心脏手术的结局。该研究确定了15例接受冠状动脉旁路移植术或瓣膜手术患者发生euDKA的病例。虽然死亡率低，但发病率显著，患者ICU住院时间中位数增加了3天。麻醉医师认为，尽管发生率可能统计上较低，但其后果是灾难性的，在择期手术中，这是一种不可接受的“永不发生事件”，证明了保守停药策略的合理性。
3.3 停药的隐性代价：心衰反弹
争论因停药风险而进一步复杂化。SGLT2抑制剂不仅是代谢药物，更是血流动力学稳定剂。在心衰患者中突然停药可诱发急性失代偿。近期分析表明，停用或延迟启用SGLT2抑制剂与心血管再住院风险显著升高相关。外科医生对DKA的恐惧，必须与心脏病专家对急性肺水肿的恐惧相权衡。
4 国际指南比较分析
临床数据的分歧导致了异质性的监管格局。美国食品药品监督管理局坚持基于药代动力学的“洗脱期”模型，而其他学会则根据临床风险因素采取了更务实的方法。
4.1 药代动力学与实用主义之辩
FDA的3-4天规则源于SGLT2抑制剂的半衰期，旨在绝对预防术中药源性糖尿。而英国围手术期护理指南等则认为，停药24-48小时可显著降低血浆药物水平，若结合充分补液和碳水化合物供给，可能足以降低DKA风险。这种方法优先考虑最大限度地减少“停药时间”以保护心脏和肾脏。
5 战略性围手术期管理
从指南到临床实践需要一个结构化、可适应的方案。简单“口袋卡片”清单的时代正在结束，取而代之的是整合手术风险、患者适应症和监测能力的专业决策树。
5.1 术前风险分层
停药决策应基于手术的致酮症潜力进行个体化。高风险手术需遵守3-4天停药规则；低风险日间手术则可能只需手术当天停药，前提是患者禁食时间不超过10小时。
5.2 患者特异性风险分层
除手术本身外，个体患者因素显著调节euDKA风险。关键高风险特征包括：既往DKA史、严重胰岛素缺乏、同时使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂、基线肾功能损害。具有这些特征的患者需采取最保守的管理策略。
5.3 “SSTOP”方案
“SSTOP”助记符是患者教育和术前评估护理团队的金标准：术前三天停用SGLT2抑制剂，手术当天停用，仅在正常饮食后恢复。
5.4 术中及术后监测：酮体检测势在必行
最关键的安全网是监测。尿酮检测对SGLT2i治疗患者不可靠。必须对任何出现恶心、呕吐、腹痛或无法解释的代谢性酸中毒的SGLT2i患者进行毛细血管血酮检测。阈值如下：低于0.6 mmol/L为正常；0.6-1.5 mmol/L为“灰色地带”，需补液、提供碳水化合物并每小时监测；达到1.5 mmol/L则可能为DKA，需启动完整DKA治疗方案。
5.5 恢复治疗
重启SGLT2抑制剂与停药同等重要。过早恢复有诱发DKA风险，过晚恢复有心衰失代偿风险。恢复标准是患者血流动力学稳定、耐受完全口服饮食且无持续酮症证据。必须向出院团队或全科医生提供明确的重新用药指示，以防“暂停”药物在交接中被遗忘，导致长期不良结局。
