《Frontiers in Neurology》：Genetic risk impacts stroke mortality and pathogenesis in patients with ischemic stroke: a cohort study of BioBank Japan
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本研究基于日本生物样本库（BioBank Japan）队列，首次系统分析了遗传风险评分（GRS）与缺血性脑卒中患者临床特征及预后的关联。结果显示，高GRS显著增加房颤（AF）、心源性栓塞（CE）及脑卒中相关死亡风险，提示GRS可作为卒中病理机制解析和死亡风险预测的重要工具。
引言
脑卒中是全球第二大死亡原因和主要神经功能障碍病因，其发生受环境因素与遗传因素共同影响。既往全基因组关联研究（GWAS）如MEGASTROKE项目已鉴定32个卒中相关基因位点，但多数研究集中于欧洲人群。本研究利用日本生物样本库（BBJ）队列，旨在探索遗传风险评分（GRS）与日本缺血性脑卒中患者临床特征、卒中分型及长期死亡率的关系。
方法
研究纳入2003年至2018年BBJ登记的19,702例缺血性脑卒中患者和159,610例对照。通过GWAS分析，基于MEGASTROKE研究的29个卒中相关单核苷酸多态性（SNP）构建GRS，并将患者按GRS百分位分为低、中、高三组。采用多因素逻辑回归分析GRS与合并症（如高血压、房颤等）及卒中分型（基于TOAST标准）的关联，并通过Cox比例风险模型评估GRS与全因死亡、卒中相关死亡和心血管死亡的风险比（HR）。
结果
GRS与合并症的关联
高GRS组患者更年轻且男性比例更高。完全调整模型显示，中、高GRS组房颤风险显著高于低GRS组（OR中=1.59，OR高=2.12）。连续GRS每增加1单位，房颤风险上升30%（OR=1.30）。GRS与高血压亦存在显著关联，但与血脂异常无显著相关性。
GRS与卒中分型的关联
在6,608例明确病因的患者中，高GRS组心源性栓塞（CE）风险显著升高（OR中=1.31，OR高=1.44），而低GRS与小血管闭塞（SVO）相关（OR=0.85）。大动脉粥样硬化（LAA）及其他/不明原因卒中（O/U）与GRS无显著关联。
GRS与死亡率的关联
中位随访10.0年间，高GRS组卒中相关死亡风险（HR=1.27）和心血管死亡风险（HR=1.27）均显著升高，连续GRS每增加1单位对应风险分别增加30%和26%。全因死亡率与GRS无显著关联。
讨论
本研究揭示GRS通过房颤相关通路影响心源性栓塞风险，为隐源性卒中（ESUS）的机制提供了遗传学依据。GRS与SVO的负相关可能反映日本人群小血管病变的独特性，而LAA关联缺失提示种族间遗传异质性。长期随访数据进一步证实GRS对卒中死亡风险的独立预测价值。研究局限性包括死亡原因依赖ICD-10编码、部分患者分型信息缺失及缺乏神经影像细节。未来需结合GIGASTROKE等跨祖先数据深化GRS的临床转化意义。
结论
GRS是日本缺血性脑卒中患者房颤、心源性栓塞和死亡风险的独立预测因子，为卒中精准防治提供了遗传学视角。
