《Frontiers in Endocrinology》：Implication of xanthine oxidoreductase in oxidative stress-related chronic diseases
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本文系统阐述了黄嘌呤氧化还原酶（XOR）及其两种蛋白亚型（XDH和XO）在氧化应激相关慢性疾病中的关键作用。核心观点在于，XOR催化产生的活性氧（ROS），而非其终产物尿酸（UA），是介导组织损伤和疾病进展的核心因素。通过分析其在心血管、肾脏、神经、肿瘤等疾病中的作用机制，文章强调了靶向XO活性（而非单纯降UA）的治疗潜力，为相关疾病的精准干预提供了新视角。
引言
在人类复杂的代谢网络中，嘌呤代谢是维持细胞能量平衡、核酸更新和氧化还原稳态的核心环节。这一通路的终末反应，即次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，进而氧化为尿酸（UA），由一个关键酶催化——黄嘌呤氧化还原酶（XOR）。有趣的是，人类在进化过程中丧失了将UA进一步分解为尿囊素的尿酸酶功能，这使得我们血液中的尿酸盐浓度约为其他哺乳动物的五倍。高浓度的UA在循环中主要扮演抗氧化剂角色，据信这可能与人类大脑的发达和寿命的延长有关。然而，高尿酸也与非单一的临床结局相关联，如痛风、高血压、心血管疾病（CVD）和肾脏疾病。这种矛盾现象的答案，可能就藏在XOR自身“一体两面”的特性之中。
黄嘌呤氧化还原酶
XOR是一种钼黄素酶，由染色体2p23.1上的XDH基因编码。它并非单一的酶，而是以两种可互相转换的蛋白亚型存在：黄嘌呤脱氢酶（XDH）和黄嘌呤氧化酶（XO）。这两种亚型催化相同的底物反应，但使用的电子受体截然不同，因而产生迥异的副产物。XDH使用NAD+作为电子受体，生成NADH，这个过程是氧化还原中性的，不产生额外的活性氧（ROS）。相反，XO使用分子氧（O2）作为电子受体，其催化过程会产生活性氧，如超氧化物和过氧化氢（H2O2）。
因此，XDH/XO的平衡决定了嘌呤降解过程是维持氧化还原稳态，还是加剧氧化应激。XDH向XO的转换可通过两种方式发生：一种是可逆的氧化反应（如在轻度氧化应激下形成二硫键），另一种则是不可逆的蛋白水解切割（如在严重缺氧、缺血或炎症条件下）。一旦细胞环境倾向于XO活性，其产生的过量ROS便会攻击细胞成分，引发组织损伤。
嘌呤信号与XOR
嘌呤信号是一个涉及核苷酸（如ATP， ADP）和核苷（如腺苷）的复杂通讯系统。XOR活性与嘌呤信号通路紧密交织。一方面，XOR的抑制会增加嘌呤核苷酸的可用性，从而影响嘌呤补救途径和后续的信号传导。另一方面，XO或XDH的活性差异直接影响着细胞氧化还原环境的平衡。例如，腺苷的分解产物肌苷是XOR的底物，同时也能作为激动剂与腺苷竞争结合P1受体，而咖啡因代谢物甲基黄嘌呤则是P1受体的拮抗剂。这种复杂的相互作用在多种生理和病理过程中至关重要。
XOR基因变异与代谢疾病风险
编码XOR的XDH基因发生突变会导致I型和II型黄嘌呤尿症。此外，多项研究已将特定的XDH单核苷酸多态性（SNP）与多种氧化应激相关代谢疾病的风险联系起来，包括癌症患者生存率、败血症、急性呼吸系统疾病、糖尿病、肾病、血压调节等。这些变异通常与更高的ROS和活性氮物种（RNS）产生以及氧化应激相关，并可能影响XOR的蛋白表达和酶活性。
XOR在肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝病中的作用
肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等代谢性疾病常伴有血清尿酸水平和XOR活性的升高。研究表明，XOR活性与体重指数（BMI）、胰岛素抵抗（通过HOMA-IR评估）呈正相关，而与脂联素水平呈负相关。在NAFLD患者中，XOR活性增加。动物实验进一步提示，抑制XOR可能通过激活脂肪燃烧和嘌呤补救途径来帮助减轻体重。将人群按XOR活性高低分组后发现，大多数肥胖个体属于高XOR活性类别。
XOR在心肾疾病中的作用
在血管功能障碍中，促炎因子会促进XOR的转录，同时循环中的XO会与血管内皮细胞结合，稳定存在并大量产生活性氧。XO产生的超氧自由基会减少一氧化氮（NO）的生物利用度，损害血管舒张功能，并促进低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的氧化，从而加速动脉粥样硬化斑块形成。在心脏缺血-再灌注损伤中，XDH不可逆地转化为XO，当组织恢复血流（再灌注）时，会引发ROS的爆发性产生，加重心肌损伤。
在高血压中，尤其是在肾血管系统中，可观察到向XO亚型的转变。XO活性增加会促进炎症、损害内皮功能，从而导致血压升高。在肾脏，XO活性增强不仅可能导致尿酸盐晶体沉积（痛风性肾病），更能通过ROS直接导致肾小球、肾小管损伤和纤维化。有意思的是，动物研究也发现XDH对于肾脏成熟是必需的，其缺失会导致发育问题并在成年后增加肾脏损伤的易感性。XO抑制剂（如别嘌呤醇、非布司他）已被证明能够在不完全依赖于降低UA浓度的情况下，通过抑制ROS来降低血压和蛋白尿。
XOR在神经及神经退行性疾病中的作用
大脑因高耗氧、富含多不饱和脂质且抗氧化能力相对较低，对氧化应激尤为敏感。正常情况下，脑内XOR活性很低，且以XDH为主。然而，神经炎症、缺血或线粒体功能障碍可诱导其向XO转化，产生的过量ROS会破坏血脑屏障，并导致或加剧神经元损伤、脑动脉瘤等。
氧化应激是阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆的明确特征。动物模型研究表明，用非布司他抑制XO可以改善慢性应激小鼠的认知缺陷和脑血管舒张功能，且此效应与UA水平无关。人类研究也发现，使用XO抑制剂与较低的痴呆发病率相关。这些发现支持了XO活性本身（而非总XOR活性或UA浓度）直接导致认知功能下降的假说。
在多发性硬化症（MS）的动物模型中，中枢神经系统病灶内XO活性增加，伴随ROS水平升高。抑制XO可减轻炎症浸润和疾病严重程度。在帕金森病（PD）中，联合使用非布司他和肌苷改善了患者的运动评分，其机制同样不能完全归因于UA水平的升高。这表明XO衍生的ROS可能加剧多巴胺能神经毒性，而抑制XO活性具有神经保护潜力。此外，XOR抑制增强的嘌呤补救途径能更有效地生成ATP，并为大脑提供重要的神经递质腺苷。
XOR在癌症中的作用
嘌呤代谢是连接肿瘤发生与进展的重要环节。在许多肿瘤中，XO活性升高且伴随高ROS负荷与更差的预后相关，这表明是产ROS的XO活性（而非总XOR）介导了致癌信号、血管生成和免疫逃逸。研究显示，XO活性与前列腺特异性抗原（PSA）及氧化应激呈强正相关。相反，XDH的表达下调或缺失与胃癌、乳腺癌和肝细胞癌的不良预后相关。XOR在癌症中的表达和活性因组织来源而异，在胃肠道、结直肠、肝脏和乳腺肿瘤中水平较低，而在前列腺、膀胱和肺癌中水平较高。因此，XOR在癌症中具有双重作用：XDH活性与较好的肿瘤状态相关，而氧化应激环境下的XO活性则不利于患者。
性别与生活方式对XOR的影响
XOR活性存在性别差异，男性通常高于女性。XOR活性与高血压、糖尿病等代谢紊乱的关联在不同性别间也存在显著差异。饮食因素，如高饱和脂肪和高果糖摄入，会增加血浆XOR活性。动物实验表明，XO过表达会促进脂质积累，而抑制XO可保护小鼠免受高脂饮食引起的血管损伤。体育运动对XOR活性的影响则因运动类型和强度而异，剧烈运动（如马拉松）可能增加年轻男性的XOR活性，而有氧运动训练则可能降低中年人的XOR活性。
XOR在其他疾病中的作用
在糖尿病足溃疡等慢性伤口中，机械损伤和炎症导致XDH转化为XO，局部积累的ROS会阻碍愈合过程。通过siRNA敲低XDH可减少XO活性、ROS水平，并加速伤口愈合。在运动诱导的氧化应激中，XO活性也会增加，并与血管内皮中超氧化物的产生相关。在压力应激的小鼠模型中，XO活性增加，而用非布司他抑制XO可改善胰岛素敏感性和促血栓状态。
讨论
越来越多的证据表明，在许多人类和动物疾病模型中，XO活性本身（而非其终产物UA浓度）是导致组织病理变化的关键，这主要归因于其催化过程中伴随产生的ROS。炎症、机械应激、缺氧和缺血-再灌注等因素都能驱动XOR从XDH形式转向XO构象。由此产生的ROS会损害内皮功能、氧化细胞成分并损伤线粒体。
在治疗上，特异性抑制XO活性（如使用别嘌呤醇、非布司他）所带来的益处，远超单纯降低UA所能解释的范围。这些益处包括恢复内皮一氧化氮生物利用度、减轻炎症细胞浸润以及改善认知或运动功能。此外，XOR抑制还能通过增强嘌呤补救途径来增加ATP的可用性。
然而，精准量化体内XO活性仍面临技术挑战。许多流行病学研究仍以血清UA浓度作为酶活性的替代指标，这无法捕捉XDH/XO活性比例不同所导致的ROS产出差异。未来的研究应致力于开发能特异性区分和测量XO活性及其氧化产物的方法，并结合遗传、生活方式和组织特异性等因素，实现更精准的风险预测和干预靶向。
结论
仅关注UA浓度的研究无法完全解释嘌呤代谢与慢性疾病之间观察到的矛盾关联。XOR两种蛋白亚型XDH与XO之间的平衡，决定了嘌呤降解过程是氧化还原中性还是强促氧化的。跨越心血管、肾脏、皮肤病学、肿瘤学和神经学领域的证据表明，过量的XO衍生ROS，而非UA本身，可能是组织损伤和临床进展的介质。即使在UA浓度不变的情况下，药理学抑制或下调XO也能改善病理，这凸显了靶向特定蛋白亚型机制的治疗价值。未来的研究应直接量化XO活性，而非仅仅关注嘌呤代谢物浓度本身，以更准确地阐明嘌呤代谢在疾病中的作用并开发更有效的治疗策略。
