《Frontiers in Endocrinology》：Fasting stress hyperglycemia ratio as a predictor of intramyocardial hemorrhage and adverse outcomes in ST-segment elevation myocardial infarction
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本研究首次揭示空腹应激高血糖比值（SHR）是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）后发生心肌内出血（IMH）的独立预测因子（aOR=1.21/0.1单位递增）。通过心脏磁共振（CMR）T2* mapping检测发现，SHR与IMH风险呈非线性关系（P非线性=0.004），且在糖尿病与非糖尿病患者中一致性显著。中位随访25个月显示，高SHR组主要不良心脏事件（MACE）风险显著增加（HR=1.20），为STEMI微血管损伤早期预警提供了新指标。
引言
急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是全球心血管死亡的主要原因，及时再灌注治疗是管理基石。尽管通过直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）成功实现心外膜血管再通，仍有高达50%患者出现微血管损伤，包括微血管阻塞（MVO）和心肌内出血（IMH）。IMH作为最严重的缺血再灌注损伤形式，表现为超微结构毛细血管损伤和红细胞外渗至心肌间质。根据加拿大心血管学会分期，PPCI后发生IMH的患者长期主要不良心血管事件风险最高。识别IMH高危个体有助于改善风险分层和寻找潜在治疗靶点。
心脏磁共振（CMR）成像是评估微血管并发症的金标准，T2*序列可特异性识别梗死区内低信号区域的IMH。当前病理生理学理论认为IMH是缺血期间微血管完整性机械性破坏与再灌注炎症级联反应共同作用的结果。既往研究表明，较大梗死面积、较低左心室射血分数（LVEF）、前壁梗死、炎症标志物升高以及糖蛋白IIb/IIIa抑制剂使用可能与IMH发生相关。虽然这些因素凸显缺血负荷和炎症的重要性，但血糖异常与IMH的关联尚不明确。尤其值得注意的是，传统血糖参数（如空腹血糖FBG和糖化血红蛋白HbA1c）与IMH发生缺乏一致关联。
应激高血糖作为急性疾病应激反应，近年因与急性心肌梗死不良预后相关而受到关注。应激高血糖比值（SHR）通过计算入院血糖与慢性血糖水平比值，可量化独立于既往糖尿病的急性代谢紊乱。近期研究提出的空腹SHR（基于空腹血浆血糖和HbA1c）进一步减少进食状态干扰，更准确反映真实应激性高血糖。既往研究显示空腹SHR与STEMI患者左心室功能障碍和MVO相关，但其与IMH风险及长期临床结局的关系尚未探索。基于高血糖、炎症和微血管完整性之间的病理生理联系，本研究假设空腹SHR与再灌注STEMI患者IMH发生及后续不良临床结局独立相关。
材料与方法
研究设计
本研究数据来源于前瞻性多中心EARLY-MYO-CMR注册研究（NCT03768453），纳入10个中心连续收治的STEMI患者。所有参与者签署知情同意书。入选标准包括：18岁以上STEMI患者（典型缺血症状且心电图两个相邻胸导联ST段抬高≥2mm或肢体导联≥1mm）；发病一周内完成CMR检查；提供书面知情同意。排除标准包括：无法遵守随访计划；研究者认为存在禁忌症；预期寿命不足6个月。
本研究进一步排除CMR图像质量差或缺失关键序列、确诊心肌病/先天性心脏病/严重心律失常/显著瓣膜病、以及PPCI后24小时内未检测HbA1c或FBG的患者。糖尿病诊断基于既往病史、入院HbA1c≥6.5%或当前使用降糖药物。FBG于PPCI后次日清晨空腹8小时后采集，所有样本在晨起胰岛素或其他降糖药使用前获取。空腹SHR计算公式为：FBG（mmol/L）÷估算平均血糖（eAG），其中eAG（mmol/L）=1.59×HbA1c（%）?2.59。
主要终点为CMR T2* mapping定义的IMH存在。次要终点为随访期间主要不良心脏事件（MACE）复合终点，包括全因死亡、非致死性再梗死、心力衰竭和卒中。
冠状动脉造影和血管成形术
所有操作按标准技术进行。急诊室给予阿司匹林300mg和ADP受体拮抗剂（氯吡格雷300-600mg或替格瑞洛180mg）负荷剂量。PPCI期间使用普通肝素维持活化凝血时间300-350秒。技术可行时对梗死相关动脉进行支架植入，鼓励使用药物洗脱支架。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂不常规术前给药，术中或术后使用由术者决定。血栓抽吸决策同样取决于术者。术后患者接受指南指导的药物治疗，包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂、他汀类药物和抗血栓药物。
CMR检查与分析
患者PPCI后7天内使用1.5T或3T系统进行CMR检查。采用平衡稳态自由进动序列获取多平面短轴和长轴电影图像。IMH评估使用T2* mapping序列（TR/TE=16/1.25+n*10ms）。梗死面积和MVO通过钆延迟增强（LGE）序列测定，对比剂注射10分钟后选择合适反转时间。所有图像屏气采集，默认视野350×350mm2。
CMR数据以DICOM格式存储，由两名超过5年心血管影像诊断经验的专家在独立核心实验室使用商业软件盲法分析。梗死定义为电影室壁运动异常、静息首过心肌灌注和延迟增强异常区域。梗死心肌质量通过计算机辅助平面测量法量化，梗死区域定义为LGE图像上信号强度≥远程心肌5个标准差的区域。梗死面积以左心室质量百分比计算。梗死心肌内环绕的低强化区域定义为MVO。IMH指T2* mapping上梗死区域内的低信号核心（T2*值<20ms）。
统计学分析
缺失数据处理：缺失FBG或HbA1c基线测量值的患者被排除，其他变量缺失比例极低（血脂谱1.0%），因此采用完整病例分析，未进行插补。连续变量正态分布以均值±标准差表示，非正态分布以中位数（四分位数间距）表示。分类变量以绝对数和百分比表示。IMH组间比较采用卡方检验（分类变量）、t检验或Mann-Whitney U检验（连续变量）。患者进一步按SHR四分位数分层，组间差异采用单因素方差分析（或Kruskal-Wallis检验）或卡方检验，辅以Bonferroni校正事后两两比较。
采用单变量和多变量逻辑回归分析识别IMH显著预测因子。单变量分析中P<0.10的变量纳入多变量模型。建模前进行共线性诊断。构建两个主要模型：模型1仅包含空腹SHR（按0.1单位递增计算比值比OR），模型2排除SHR（因共线性）后仅包含FBG和HbA1c（单变量分析不显著）。为评估糖尿病状态是否修饰SHR与IMH关联，在模型1中引入相乘交互项（空腹SHR×糖尿病状态）。随后按糖尿病状态进行分层分析。为严谨评估SHR与IMH关联稳健性，构建包含四个渐进模型的层级回归分析。模型1调整人口学和基线风险因素（性别、高胆固醇血症）；模型2增加血管造影和手术特征（前壁梗死、术前TIMI血流分级、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂使用）；模型3进一步加入心肌损伤标志物峰值肌钙蛋白I；模型4作为完全调整模型，额外纳入CMR功能结构参数（梗死面积、LVEF、MVO）。此外，使用R语言mediation包进行因果中介分析，探讨梗死面积或MVO是否介导SHR对IMH的影响，采用非参数bootstrap法（1000次模拟）估计平均因果中介效应（ACME）、平均直接效应（ADE）和中介比例，调整年龄、性别、体重指数、糖尿病史和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂使用等混杂因素。
采用限制性立方样条（RCS）分析探讨空腹SHR与IMH预测概率的潜在非线性剂量反应关系。SHR作为连续变量，使用3节点RCS函数（节点位于SHR分布的10th、50th、90th分位数）。频率直方图和地毯图叠加于RCS曲线以可视化数据分布。多变量模型调整年龄、性别及先前分析中与IMH显著相关的变量。非线性通过似然比检验评估。
SHR与MACE关联采用Cox比例风险回归模型评估。SHR作为连续变量，计算每0.1单位递增的风险比（HR）和95%置信区间。多变量模型调整临床相关协变量（年龄、性别、高血压、糖尿病、Killip分级、前壁梗死位置）。为探索SHR影响，进一步估计MACE各组分（全因死亡、心力衰竭、心肌再梗死、卒中）的HR。为评估SHR增量预后价值，比较基线模型（含上述临床协变量）与完整模型（基线模型加空腹SHR）的预测性能，使用Harrell's C指数评估判别能力，并通过似然比检验比较C指数差异。为生存概率图示，采用最大选择秩统计量确定空腹SHR最佳截断值，将患者分为高/低SHR两组。MACE累积发生率采用Kaplan-Meier法估计，组间差异用log-rank检验比较。失访患者作为右删失数据处理。针对失访潜在偏倚，进行最坏情况敏感性分析（假设高SHR组所有失访者随访期间无事件，低SHR组所有失访者发生MACE）。
P<0.05认为有统计学意义。SHR四分位数多重比较时，统计差异判定为P<0.0083。使用SPSS 23.0和R 4.3.1进行所有分析。
结果
基线特征
2018年1月至2023年12月期间，EARLY-MYO-CMR注册研究共纳入557例患者，根据排除标准最终分析496例。基于CMR结果，205例（41.3%）存在IMH。IMH阳性与阴性组基线特征显示：年龄、性别、体重指数无显著差异（均P>0.05）。IMH阳性组空腹SHR显著高于阴性组（0.94 [0.84-1.07] vs. 0.84 [0.77-0.96], P<0.001），而FBG和HbA1c水平组间无显著差异。IMH阳性组高脂血症患病率更高（44.4% vs 33.7%, P=0.016），高血压、糖尿病和吸烟状态相似。IMH阳性组术前TIMI血流分级0级比例更高（82.9% vs 78.0%），术前TIMI血流分级组间趋势差异显著（P=0.022）。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂使用在IMH阳性组更常见（87.3% vs 74.9%, P=0.001）。CMR显示IMH阳性组心肌损伤更严重：梗死面积更大（26.67%±10.76% vs 21.64%±10.35%, P<0.001）、LVEF更低（46.27%±11.29% vs 50.05%±10.97%, P<0.001）、MVO发生率更高（68.8% vs. 53.3%, P=0.001）。SHR四分位分析显示，较高SHR水平患者IMH患病率逐步增加（方差分析P<0.001），从最低四分位（Q1）的25.0%升至最高四分位（Q4）的56.2%，绝对风险差31.2%。Q4组（SHR>1.01）梗死面积显著更大（26.46% vs Q1 21.67%）、LVEF更低（45.88% vs Q1 50.61%）。糖尿病比例Q4组显著更高（45.5% vs Q1 21.3%），HbA1c（中位数6.10% vs Q1 5.90%）和FBG（中位数8.36 mmol/L vs Q1 4.99 mmol/L）显著升高（均P<0.0083）。
空腹SHR与IMH的关联
单变量逻辑回归分析显示，空腹SHR升高、峰值肌钙蛋白I水平、较大梗死面积、较低LVEF、MVO存在、高胆固醇血症史、较差术前TIMI血流、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂使用与IMH存在相关。所有协变量方差膨胀因子1.03-2.09，无显著多重共线性。多变量分析确定空腹SHR是IMH的稳健独立预测因子（调整后OR每0.1单位递增：1.21；95%CI：1.10–1.33, P<0.001）。层级回归分析进一步证实，SHR预测值在依次调整人口统计学、临床变量、生物标志物和CMR参数后保持一致（OR范围：1.21–1.23, 均P<0.001）。SHR预测性能优于单独FBG：当SHR被FBG替代时，关联显著减弱且无统计学意义（调整后OR：1.06; 95%CI: 0.99–1.13, P=0.124）。
因果中介分析显示梗死面积部分介导SHR与IMH关联。梗死面积的ACME为0.0025（95%CI: 0.0006-0.0100, P=0.004），但SHR对IMH的ADE仍高度显著（ADE: 0.0157, 95%CI: 0.0099-0.0198, P<0.001）。梗死面积中介比例约13.5%（95%CI: 4.4%-27.9%, P=0.004），表明SHR对IMH影响大部分为直接效应，独立于梗死面积。相反，MVO无显著中介效应（ACME: -0.001, 95%CI: -0.003-0.000, P=0.85），而该模型中SHR对IMH的直接效应仍显著（ADE: 0.018, 95%CI: 0.010-0.022, P<0.001）。
按糖尿病状态分层分析显示，空腹SHR与IMH关联在两组间无显著差异（交互作用P=0.499）。因此，空腹SHR在非糖尿病患者（调整后OR每0.1单位递增：1.27; 95%CI: 1.10–1.45; P=0.001）和糖尿病患者（调整后OR每0.1单位递增：1.21; 95%CI: 1.04–1.42; P=0.015）中均为显著独立预测因子。
空腹SHR与IMH风险的非线性剂量反应关系
RCS分析显示空腹SHR与IMH预测概率间存在显著非线性剂量反应关系（总体P<0.001，非线性P=0.004）。调整年龄、性别、梗死面积、MVO和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂使用后，拟合曲线显示较低SHR水平时IMH风险急剧上升（叠加直方图显示该区间研究人群高度集中）。具体而言，SHR水平0.6时IMH预测概率约0.20，SHR达1.0时超过0.60。SHR>1.0后轨迹趋于平缓，但该极端值对应患者分布稀疏，置信区间变宽。
空腹SHR与临床结局的关联
中位随访25个月（四分位距：22-40个月），496例参与者中76例（15%）发生MACE，15例（3%）失访。复合终点包括11例（2%）死亡、22例（4%）心肌再梗死、39例（8%）心力衰竭和4例（1%）卒中。单变量Cox回归分析显示，空腹SHR每0.1单位递增与MACE风险增加20%相关（未调整HR: 1.20; 95%CI: 1.11–1.31; P<0.001）。调整关键临床协变量（年龄、性别、高血压、糖尿病、Killip分级、前壁梗死位置）后，该关联仍稳健显著（调整后HR: 1.20; 95%CI: 1.09–1.31; P<0.001）。值得注意的是，加入SHR显著改善模型预测性能 beyond 标准临床风险因素：Harrell's C指数从基线模型0.585升至完整模型0.642，净改善0.057（P<0.001）。为探讨复合终点异质性，进一步分析SHR与MACE各组分关联。单变量分析中，SHR每0.1单位递增与全因死亡（HR: 1.32; 95%CI: 1.08–1.61; P=0.006）和心力衰竭（HR: 1.23; 95%CI: 1.10–1.38; P<0.001）风险增加显著相关。心肌再梗死虽呈阳性趋势但未达统计学意义（HR: 1.13; 95%CI: 0.94–1.34; P=0.189）。卒中无显著关联（HR: 0.97; 95%CI: 0.58–1.62; P=0.908），可能因事件数少（n=4）。相应Kaplan-Meier生存曲线显示高SHR患者MACE累积发生率显著更高。采用最大选择秩统计量得出的最佳截断值0.95分层，空腹SHR≥0.95患者预后显著差于<0.95组（log-rank检验P<0.001）。最坏情况敏感性分析结果一致，显示SHR每0.1单位递增MACE风险增加（未调整HR: 1.17; 95%CI: 1.08–1.28; P<0.001；调整后HR: 1.17; 95%CI: 1.07–1.28; P=0.001）。
讨论
本研究利用前瞻性多中心注册研究数据，探讨空腹SHR与CMR定义IMH及不良临床结局的关联。主要发现包括：空腹SHR是再灌注STEMI患者IMH的强效独立预测因子，优于传统血糖参数FBG和HbA1c；存在非线性剂量反应关系，较低SHR水平时IMH风险快速上升（该区间人群集中），此后持续高位；空腹SHR升高与MACE风险增加显著相关。这些发现强调急性代谢应激（而非慢性血糖异常）与STEMI后严重微血管损伤的密切关联。因此，本研究支持将空腹SHR整合至早期风险分层，识别IMH高危患者，这些患者或可从强化监测和靶向急性葡萄糖代谢及微血管保护的新疗法中获益。
高血糖标志物与IMH发展的关系在现有文献中尚不明确。迄今仅一项小规模单中心研究（纳入28例IMH患者）提示入院高血糖是IMH独立预测因子。尽管该研究提供了血糖-IMH关联的初步证据，但仅依赖入院血糖的关键局限是无法区分急性应激性高血糖与慢性高血糖。为解决此问题，SHR通过血糖水平相对基线HbA1c调整，提供更准确的"真实"应激度量。大量研究证实入院SHR与急性心肌梗死患者死亡率增加显著相关，是独立于糖尿病状态的稳健预后标志物。尽管具临床实用性，入院SHR仍高度受"末餐效应"影响，包括院前摄入时间和碳水化合物构成。作为非空腹测量，入院SHR引入显著随机误差，缺乏可重复临床评估所需的严格标准化。这种变异性进一步受急性血糖反应生理特性影响。入院SHR常反映急性疼痛或事件即时生理休克触发的短暂"交感风暴"，而空腹SHR捕捉患者持续代谢紊乱和潜在胰岛素抵抗。关键的是，这种标准化方法确保血糖评估仍为代谢状态的稳健反映，因较少受超急性期早期急诊血糖干预影响。因此，通过采用空腹SHR，本研究为应激性高血糖与IMH发展关联提供了更稳定、生理学依据更充分的评估。
空腹SHR升高与IMH关联可能通过内皮功能障碍、氧化应激和微血管破坏相互关联通路介导。急性高血糖（反映为高SHR）加剧氧化应激和活性氧产生，损伤内皮紧密连接增加血管通透性，同时上调基质金属蛋白酶-9降解细胞外基质削弱毛细血管完整性。此外，SHR水平升高可能通过升高促炎细胞因子加剧炎症环境，促进中性粒细胞浸润、中性粒细胞胞外诱捕网形成和进一步微血管损伤。关键的是，这种代谢易感性与血栓并发症明显不同。SHR与IMH关联在调整糖蛋白IIb/IIIa抑制剂使用（高手术血栓负荷替代指标）后仍稳健，表明应激高血糖风险由上述直接毒性效应驱动，而非受基线血栓负荷混淆。
此外，交互分析显示SHR升高与IMH风险关联在糖尿病和非糖尿病人群中一致。这表明急性血糖损伤机制（如氧化应激和内皮功能障碍）可能独立于慢性代谢适应运作。研究发现强调对非糖尿病患者需保持警惕，该亚组传统上被忽视高血糖相关
