《Frontiers in Nutrition》：There may be a differential mechanistic impact on colorectal cancer of lactose-containing foods between lactase persistent and lactase non-persistent populations
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本综述挑战了钙是乳制品（DFs）对抗结直肠癌（CRC）唯一保护因子的传统观点，提出在乳糖酶非持续（LNP）人群中，持续摄入乳糖可通过诱导肠道微生物（尤其是双歧杆菌Bifidobacteria）发生适应性变化，产生额外的抗肿瘤效应，并可能增加DFs摄入量。文章指出，孟德尔随机化（MR）研究若忽略这种适应性（构成水平多效性），可能混淆DFs对CRC的真实影响，强调需区分乳糖酶持续（LP）与LNP人群进行评估。
引言
结直肠癌（CRC）是全球范围内高发的恶性肿瘤，饮食作为可改变的风险因素备受关注。乳制品（DFs）因其潜在的抗炎特性及与CRC风险的负相关关系而被广泛研究。传统观点认为，钙是DFs发挥抗癌作用的主要机制。然而，本综述提出，这一观点可能忽略了其他重要途径，特别是在成人乳糖酶缺乏（乳糖酶非持续，LNP）人群中，持续摄入含乳糖食物可能通过改变肠道微生物组，产生独特的抗肿瘤效应。
乳制品与结直肠癌研究的不一致性
大量研究和荟萃分析探讨了钙、维生素D及各类DFs（如牛奶、酸奶、奶酪）与CRC风险的关系，但结果存在不一致性。例如，一些研究发现酸奶消费与CRC风险降低相关，而另一些研究则未观察到显著关联。这种不一致可能源于研究方法、人群差异以及未能充分考虑乳糖代谢的遗传差异（如LNP与乳糖酶持续LP人群的区别）。
乳制品中影响结直肠癌的理论成分与机制
DFs中含有多种可能具有抗炎和抗肿瘤潜力的营养成分。
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钙与维生素D的作用：钙可通过与胆汁酸（BAs）结合形成不溶性皂化物，减少次级胆汁酸（如脱氧胆酸）的致癌作用。此外，钙通过激活结肠细胞上的细胞外钙敏感受体（CaSR），调控Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，抑制异常增殖，并增强肠道屏障功能。维生素D能增强CaSR的作用。钙还能促进益生菌（如乳酸杆菌Lactobacilli）生长，改善微生物组。
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共轭亚油酸（CLA）：DFs中的CLA可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），抑制炎症反应和细胞增殖，并与Wnt/β-catenin通路存在相互作用。
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其他营养素：乳铁蛋白（Lactoferrin）具有免疫调节和潜在抗肿瘤活性；叶酸（Folate）参与DNA合成和表观遗传调控。这些成分共同构成了DFs的“基质效应”，可能协同发挥保护作用。
乳制品在乳糖吸收不良人群中的作用
全球约70-75%的成年人为LNP，其乳糖酶活性在青春期后下降。传统认为LNP人群DFs消费量较低，因而保护作用较弱。然而，研究发现LNP人群在持续摄入乳糖后，肠道微生物组会发生适应性改变，主要表现为双歧杆菌Bifidobacteria（以及少量乳酸杆菌）的显著增殖。这种适应性变化不仅可能增强对乳糖的耐受性（从而增加DFs摄入），其产生的代谢物（如短链脂肪酸SCFAs、CLA）还可能通过上述多种通路发挥抗肿瘤作用。因此，在评估DFs对CRC的影响时，将LNP与LP人群合并分析可能会稀释或混淆结果，因为LNP人群可能通过微生物途径获得额外的保护效益。
益生菌型细菌对抗结直肠癌的理论效应
由乳糖适应性诱导产生的双歧杆菌等细菌，在体外和动物模型中显示出多种抗肿瘤机制：
- 1.
调节肠道菌群：竞争性抑制促癌菌（如具核梭杆菌Fusobacterium nucleatum）。
- 2.
促进癌细胞凋亡：通过上调半胱天冬酶（Caspase-1, -3, -9）等促凋亡基因表达。
- 3.
下调癌基因：抑制β-连环蛋白、PI3K、Bcl2等癌基因表达。
- 4.
调节免疫系统：降低促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）水平。
- 5.
影响胆汁酸代谢：减少有毒次级胆汁酸的生成。
特别是双歧杆菌能促进丁酸盐（Butyrate）的产生，后者作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能调控基因转录，抑制肿瘤发生。
讨论
本综述支持DFs对CRC具有适度的保护作用。钙通过多途径发挥抗肿瘤效应，但DFs中的其他营养素也可能贡献于其“基质效应”。在LNP人群中，乳糖诱导的微生物组双歧化可能提供额外的保护层，并促进DFs消费。忽略这种适应性可能导致研究结果不准确，尤其是在使用孟德尔随机化（MR）方法时，因为微生物代谢乳糖提供了独立于乳糖酶基因（LCT）的替代途径，构成了水平多效性，违反了MR的关键假设。未来研究需要区分LP和LNP人群，并深入探讨微生物适应性在人类CRC预防中的具体作用。
结论
DFs消费可适度降低CRC风险。钙是主要的效应因子，但DFs基质中的其他成分可能共同作用。在LNP人群中，持续乳糖摄入导致的微生物双歧化可能增强保护作用，并提高DFs消费量。将LP和LNP人群合并分析可能会使DFs的保护效应估计不准确。未来需进一步探索LNP人群微生物适应性在CRC预防中的作用。
