手术绝经后骨重塑的数学建模：雌激素骤降对骨细胞动力学及骨密度长期演变的影响机制研究

《Frontiers in Systems Biology》：Mathematical modeling of bone remodeling after surgical menopause

本文通过建立扩展的骨重塑数学模型，首次量化分析了手术绝经导致的雌激素骤降对骨细胞动力学的特异性影响。模型创新性地引入随时间变化的破骨细胞分化增强（ωsurg）和骨细胞凋亡增加（ηsurg）机制，成功再现了临床观察到的术后早期骨密度（BMD）加速丢失及长期（>15年）BMD反弹现象。参数拟合显示，手术绝经后硬化蛋白（sclerostin）产量变化及骨细胞（osteocyte）凋亡动力学是驱动BMD演变的关键靶点，为靶向骨细胞信号通路的骨质疏松治疗策略提供了理论依据。

　　

1 引言

骨组织通过骨重塑过程持续进行吸收与形成，以维持骨骼健康并修复微损伤。在稳态下，成体骨骼的骨重塑涉及生物力学、生物化学和细胞机制的精密协调。这一复杂循环的任何改变都可能导致骨量变化。骨重塑的基本多细胞单位（BMU）是实现骨组织代谢的核心功能单元，其中破骨细胞、成骨细胞和骨细胞三种主要细胞通过激活、吸收和形成的连续周期相互作用。骨细胞作为最丰富的骨骼细胞，不仅具有机械应变感应能力，还通过分泌信号分子（如硬化蛋白）招募其他细胞至BMU启动骨吸收和形成。硬化蛋白通过抑制Wnt通路负向调控骨形成，并通过上调核因子κB受体激活剂配体（RANKL）分泌促进破骨细胞生成。

绝经后骨质疏松症是一种以骨量降低和骨微结构恶化为特征的骨骼疾病，主要由雌激素缺乏引起的骨代谢失衡导致。手术切除卵巢（双侧卵巢切除术）导致的突然雌激素缺乏会进一步增加骨质疏松风险。临床数据显示，手术绝经后骨丢失在最初15年内更为显著，但长期随访发现骨密度可能出现反弹趋势，这一现象的机制尚不明确。

2 方法

2.1 骨矿物质密度数据整理

研究汇总了自然绝经和手术绝经女性的腰椎骨密度（BMD）数据，所有数据均通过双能X线吸收测定法测量。为统一比较，将各数据集的BMD值相对于绝经起始时的数值进行标准化，时间重新标度为绝经起始后的年数。自然绝经数据显示绝经后15年内BMD每年下降1.54%，而手术绝经数据同期显示每年下降2.03%。有趣的是，手术绝经的长期数据（15-30年）表明BMD下降速率减缓甚至出现反弹。

2.2 自然与手术绝经后骨重塑建模

基于J?rg等人（2022）的骨重塑模型，本研究通过引入两个新机制扩展该模型以描述手术绝经效应：一是通过时间依赖性函数η(t)描述骨细胞凋亡增加，二是通过ω(t)描述破骨细胞分化增强。这些效应通过凋亡和分化速率实现，这些速率取决于手术绝经后的时间，捕捉了BMU外的炎症和代谢反应。

模型采用饱和型Hill函数描述激活和抑制信号相互作用。雌激素动力学根据绝经类型差异建模：自然绝经采用渐进下降模型，手术绝经采用突降模型，考虑术后雌激素合成率降低和降解动力学。细胞种群动态通过常微分方程描述，包括前破骨细胞（PC）、破骨细胞（C）、前成骨细胞（PB）、成骨细胞（B）和骨细胞（S）的密度变化，以及硬化蛋白（Sc）浓度。

2.3 模型求解与参数估计

使用MATLAB的ode45求解器求解模型方程，绝对和相对容差设为10^-8。参数估计采用非线性最小二乘法，通过lsqnonlin函数最小化模型预测BMD与临床数据间的误差。针对自然绝经情况，重新估计了与雌激素信号相关的关键参数（e_PC和e_Sc）。针对手术绝经，估计了三个新参数：骨细胞凋亡增加幅度η_surg、破骨细胞分化增强幅度ω_surg以及这些效应持续时间τ。

3 结果

3.1 参数化自然绝经模型准确捕捉大型腰椎数据集中的BMD行为

重新参数化的自然绝经模型更好地拟合了扩展的腰椎BMD数据，相比原J?rg模型更准确地反映了绝经后骨丢失加速现象。参数估计结果显示，与破骨细胞生成和硬化蛋白释放相关的雌激素信号通路阈值降低，导致雌激素下降时破骨细胞分化更为显著。

3.2 含新机制的手术绝经模型重现短期和长期BMD趋势

扩展模型成功再现了手术绝经特有的BMD动态：术后早期（0-15年）骨丢失加速，以及长期（15-30年）BMD下降减缓或反弹。短期拟合参数显示较高的骨细胞凋亡率和较低的破骨细胞分化率，而长期拟合参数则显示相反趋势。模型敏感性分析表明，参数变化对术后2年内的BMD预测影响较小，但显著改变长期预测。

3.3 骨细胞和硬化蛋白动力学是减缓BMD丢失的关键驱动因素

硬化蛋白产量对BMD变化率有决定性影响。模型显示，当硬化蛋白产量低于绝经前水平的96%时，骨形成超过吸收，导致BMD增加。手术绝经后，骨细胞凋亡增加导致硬化蛋白产量降低，从而减缓骨丢失。长期模型中骨细胞密度持续下降至绝经前水平的80%，而短期模型则恢复至94%。这种差异解释了不同时间尺度下BMD演变模式的差异。

4 讨论

本研究建立的数学模型首次量化分析了手术绝经对骨重塑的特异性影响。模型揭示，手术导致的突然雌激素缺乏通过增强破骨细胞分化和骨细胞凋亡，导致早期加速骨丢失；而长期BMD反弹与骨细胞种群动态和硬化蛋白产量变化密切相关。

研究局限性包括未考虑机械负荷对骨重塑的影响，以及未纳入药物治疗干预。然而，参数估计结果提示，靶向骨细胞或成骨细胞动力学可能为手术绝经患者提供长期骨保护策略。特别是针对硬化蛋白的治疗干预，可能通过调节Wnt信号通路有效调控骨形成与吸收平衡。

该模型为理解手术绝经后骨丢失机制提供了定量框架，未来可进一步扩展用于评估不同治疗策略对骨质疏松的预防和治疗效果。