《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Shengjiang Xiexin decoction combined with vancomycin for Clostridioides difficile infection: impact of vancomycin dose-reduction strategy on gut microbiota homeostasis and recurrence risk
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本综述系统探讨了姜泻心汤（SXD）与万古霉素联合治疗艰难梭菌感染（CDI）的协同机制，重点分析了万古霉素剂量递减策略（CDR2/CDR3）对肠道菌群重建及复发风险的负面影响。研究表明，标准剂量万古霉素联合SXD（CDR1）能通过恢复α多样性（Shannon/Simpson指数）、促进阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等有益菌定植、增强紧密连接蛋白（ZO-1/Occludin）表达，实现黏膜屏障修复与代谢通路调控的双重优势，为CDI的微生态靶向治疗提供新范式。
引言
艰难梭菌（Clostridioides difficile）作为一种革兰阳性厌氧芽孢杆菌，其产生的毒素A/B可直接损伤结肠上皮细胞，引发从轻度腹泻到假膜性结肠炎（PMC）的临床症状。目前万古霉素虽是CDI一线治疗药物，但其对肠道菌群的破坏作用可能导致20%的复发率。中医经典方剂姜泻心汤（SXD）源自《伤寒论》，既往研究显示其可通过调节肠道代谢微环境、促进黏膜修复发挥辅助治疗作用。本研究通过构建小鼠CDI模型，对比标准万古霉素联合SXD（CDR1）、短程减量（CDR2）与低剂量（CDR3）三种联合方案的疗效，旨在明确剂量策略对协同治疗效果的影响。
材料与方法
实验采用84只C57BL/6雄性小鼠，通过混合抗生素（万古霉素0.0225 mg/mL、甲硝唑0.1075 mg/mL等）预处理3天后，腹腔注射克林霉素（10 mg/kg）并灌胃艰难梭菌孢子（1×106CFU/mL）建立感染模型。药物治疗为期10天，后续设置10天恢复期及7天孢子再攻击阶段（模拟临床复发）。通过qPCR检测粪便艰难梭菌载量、肠道炎症因子（TNF-α/IL-1β）及紧密连接蛋白（ZO-1/Claudin-1/Occludin）mRNA表达，结合16S rRNA测序分析菌群结构变化，H&E染色评估结肠组织病理损伤。
结果
急性期治疗效能比较
所有联合方案（CDR1/CDR2/CDR3）均能快速降低粪便艰难梭菌载量，临床评分与粪便性状改善程度与万古霉素单药组相当。但CDR1在恢复肠道屏障功能方面表现突出：其ZO-1、Occludin及黏蛋白2（Muc-2）mRNA表达显著高于其他组（P<0.001），组织病理显示上皮细胞脱落和炎性浸润明显减轻。值得注意的是，CDR2（半程万古霉素）在急性期仍保持较强病原清除能力，提示短程疗法可作为特定人群的替代选择。
菌群多样性恢复特征
α多样性分析显示，CDR1组Chao1指数、Shannon指数在治疗期及恢复期均接近正常对照组，显著优于CDR3（P<0.01）。PCoA分析表明CDR1的菌群结构最接近健康状态，其中阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）的相对丰度恢复最为显著——后者已知能通过调节黏液相关基因表达增强上皮防御。功能预测显示CDR1富集的代谢通路以短链脂肪酸（SCFAs）合成和DNA修复为主，而CDR3组则出现大肠杆菌（Escherichia coli）等潜在致病菌扩增。
复发挑战阶段的保护效应
在孢子再攻击实验中，CDR1组表现出最强 colonization resistance（定植抗力），粪便艰难梭菌载量持续下降且无继发感染。与之对比，万古霉素单药组在恢复期第17天出现菌量反弹（甚至高于模型组），CDR2/CDR3组虽能控制复发但保护力较弱。组织学证实CDR1组结肠黏膜结构完整，而CDR3组仍存在炎性细胞浸润及上皮损伤。
讨论
本研究揭示CDR1方案的协同机制可能涉及双途径：其一，万古霉素快速清除营养体细胞后，SXD通过促进次级胆汁酸（如DCA/LCA）生成菌定植，抑制孢子萌发；其二，SXD成分（如黄芩苷、小檗碱）直接调控宿主代谢，增强Lgr5+肠道干细胞增殖与黏液层增厚。值得注意的是，剂量递减策略（CDR2/CDR3）虽减少抗生素暴露，但破坏了上述协同基础——尤其是低剂量万古霉素未能彻底抑制初始病原负荷，导致SXD的微生态调节作用无法充分发挥。
结论
标准剂量万古霉素联合姜泻心汤（CDR1）可通过"病原清除-微生态重建"双轨策略实现CDI的长期缓解，其优势体现在菌群多样性恢复、代谢通路优化及结肠黏膜屏障修复等多维度。临床实践中需权衡抗生素减量与协同效应保留的平衡，避免因过度强调剂量缩减而增加复发风险。
