新型三重PIM/PI3K/mTOR抑制剂AUM-302与RAS抑制协同抑制胰腺导管腺癌类器官生长

《Frontiers in Pharmacology》：AUM-302, a novel triple PIM/PI3K/mTOR inhibitor, synergizes with RAS inhibition and impedes the growth of pancreatic ductal adenocarcinoma spheroids and organoids

本文推荐AUM-302（一种新型PIM/PI3K/mTOR三重激酶抑制剂）在胰腺导管腺癌（PDAC）三维模型中的显著疗效。研究显示，该抑制剂单用可有效抑制PDAC细胞系球体及患者来源类器官（hF31/hF37等）的活力与增殖，且与RAS抑制剂RMC-6236联用呈现协同效应，下调pERK1/2与pS6通路活性。此发现为PDAC靶向治疗提供了新的组合策略。

胰腺导管腺癌（PDAC）作为恶性程度极高的肿瘤类型，五年生存率仅约8%，其治疗困境主要源于晚期诊断及有效靶点的缺乏。近年来，针对关键信号通路的抑制剂研发成为突破方向，其中PIM激酶家族（PIM1/PIM2/PIM3）与PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活在PDAC增殖、凋亡抵抗及化疗耐药中发挥核心作用。本研究聚焦新型三重激酶抑制剂AUM-302，通过三维球体及患者来源类器官模型，系统评估其单药及联合用药的抗肿瘤效果。

在球体模型实验中，AUM-302对BxPC-3、Capan-2、MIA PaCa-2、PANC-1细胞系及hF37类器官来源二维细胞均表现出显著生长抑制能力，其效力优于单靶点抑制剂GDC-0941（PI3K抑制剂）、TP-3654（PIM抑制剂）及双靶点抑制剂BEZ-235（PI3K/mTOR抑制剂）。浓度低至10 nM时，AUM-302即可引起球体结构瓦解，而10 μM浓度下几乎完全抑制细胞活力。进一步在患者来源类器官（hF31、hF37、hF44、hT1、hM1a）中验证发现，AUM-302在100 nM浓度下可抑制活力达25%–50%，1 μM时提升至75%–90%，且Western blot分析显示其能下调磷酸化mTOR（Ser2448）、AKT（Ser473）及S6（Ser235/236）蛋白表达，证实对PIM/PI3K/mTOR通路的有效阻断。

协同实验揭示AUM-302与泛RAS抑制剂RMC-6236联用可产生显著协同效应。在hT1和hM1a类器官中，0.33 μM RMC-6236联合0.1 μM AUM-302几乎完全抑制细胞生长，且HSA模型 synergy评分明确协同性。机制研究表明，联合治疗48小时后，磷酸化ERK1/2与S6水平较单药组进一步下降，提示双重通路抑制可克服单药引发的补偿性通路激活。值得注意的是，AUM-302单药处理48小时偶见ERK通路短暂上调，而RMC-6236的加入有效逆转此现象，凸显联合策略的合理性。

本研究首次在三维模型中验证AUM-302与RAS抑制剂的协同抗肿瘤效应，为PDAC的靶向联合治疗提供实验依据。未来需在体内模型中深化机制探索，并拓展至其他KRAS突变亚型（如G12D、G12V）的研究。