遗传决定的端粒长度与儿童胶质瘤风险之间的关系

《Acta Neuropathologica Communications》：Relationship between genetically determined telomere length and childhood glioma risk

儿童胶质瘤与端粒长度遗传关联研究显示，多 ancestry 组 OR 为 2.12（95% CI 1.32–3.39，P=0.002），欧裔组 OR 2.16（95% CI 1.16–4.03，P=0.015）。关键易位位点包括 rs59294613（POT1）、rs8105767（ZNF208）、rs7705526（TERT），与成人胶质瘤发现不同。年龄分层分析发现诊断年龄＞6 岁的 OR=1.89（P<0.001），而 ≤6 岁组 OR=1.04（P=0.732）。多基因风险评分（PRS）显示 LTL 风险评分与 0-10 岁诊断年龄正相关，提示儿童胶质瘤中端粒动态调控存在年龄依赖性机制。

　　

摘要

虽然较长的遗传预测白细胞端粒长度（LTL）与成人患胶质瘤的风险增加有关，但这一关联在儿童群体中尚未得到研究。在这项研究中，我们应用了孟德尔随机化（MR）和多基因风险评分（PRS）分析方法，利用来自最大规模的儿童胶质瘤荟萃全基因组关联研究（meta-GWAS）的4,069例病例和8,778例对照组，来探讨LTL与儿童胶质瘤风险之间的关系。结果表明，遗传预测的较长LTL与儿童胶质瘤风险显著增加相关：在多祖先组中，LTL每增加1个标准差，风险比（OR）为2.12（95%置信区间：1.32–3.39，P = 0.002）；在欧洲组中，这一比例为2.16（95%置信区间：1.16–4.03；P = 0.015）。导致儿童胶质瘤风险的关键单核苷酸多态性（SNP）包括rs59294613（POT1）、rs8105767（ZNF208）和rs7705526（TERT），这些基因变异与之前使用相同遗传工具在成人胶质瘤研究中发现的顶级变异不同。按年龄分层进行的孟德尔随机化分析显示，在6岁以后被诊断出胶质瘤的儿童中，这种关联更为显著（OR = 1.89；P < 0.001），而在6岁及以下的儿童中则不那么明显（OR = 1.04；P = 0.732；P_het = 0.006）。多基因风险评分分析进一步支持了这一按年龄分层的发现，表明LTL的风险评分与胶质瘤诊断年龄之间存在正相关，尤其是在0–10岁年龄段。这一趋势表明，与年幼的儿童相比，LTL对较大儿童胶质瘤风险的影响逐渐增强。总之，这项研究首次提供了遗传学证据，证明较长的遗传预测LTL与儿童胶质瘤风险增加有关。尽管总体结果与成人研究一致，但单核苷酸多态性的关联以及年龄依赖性效应表明，儿童胶质瘤的发病机制具有独特性，这需要进一步直接研究生命早期胶质瘤发生过程中的端粒动态变化。