翻译中的困惑：ALS/FTD患者中受TDP-43影响的病理神经元中缺乏KIAA1324/ELAPOR1蛋白

《Acta Neuropathologica Communications》：Lost in translation: absence of KIAA1324/ELAPOR1 protein in pathological TDP-43-affected neurons in ALS/FTD

TDP-43蛋白病理通过调控KIAA1324翻译效率影响ALS/FTD神经元功能，免疫组化显示als患者神经元中KIAA1324蛋白显著降低，而iPSC模型显示其mRNA上调伴随翻译调控异常，质谱分析揭示其蛋白过表达干扰线粒体蛋白网络。

　　

摘要

背景

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种运动障碍疾病，目前缺乏有效的诊断和治疗方法，这主要是由于其临床表现和病因的多样性。TDP-43病理学的共同特征在大约97%的ALS患者和50%的额颞叶痴呆（FTD）患者中都能被观察到。事实上，TDP-43在ALS/FTD的发病机制中起着核心作用。TDP-43功能丧失的一个mRNA靶标KIAA1324/ELAPOR1在多个TDP-43缺失的样本中均表现出上调现象。

方法

本研究旨在探讨TDP-43的靶基因KIAA1324在人类脑组织中的表达情况。我们对10个ALS患者和10个对照组的脑组织进行了免疫组化和图像分析，以量化TDP-43病理影响细胞中KIAA1324的蛋白水平。随后，我们利用iPSC来源的神经元进行免疫细胞化学实验，并对SH-SY5Y细胞进行质谱分析，以研究KIAA1324mRNA与其对应蛋白KIAA1324的功能之间的关系。

结果

研究发现，KIAA1324在人类脑神经元中的表达较为丰富。虽然在体外实验中，TDP-43从细胞核中缺失的iPSC来源神经元中KIAA1324mRNA水平升高，但在人类死后脑组织中，具有病理性TDP-43的神经元（即核内TDP-43被清除或细胞质中存在磷酸化TDP-43的神经元）中，KIAA1324蛋白水平显著降低（p < 0.05）。这可能是由于TDP-43缺失导致KIAA1324发生异常多聚腺苷化反应，从而影响蛋白质翻译效率。对SH-SY5Y细胞的质谱分析表明，KIAA1324蛋白的过表达会影响到一系列线粒体蛋白的功能。

结论

KIAA1324mRNA水平与TDP-43功能之间存在明显的负相关关系，且在具有病理性TDP-43的神经元中KIAA1324蛋白几乎完全缺失，这表明在TDP-43蛋白病变过程中KIAA1324的功能受到了损害。因此，除了ALS存在多种发病机制外，由于TDP-43是一个难以修复的靶标外，KIAA1324也成为需要关注的另一个潜在靶点，只有针对这些靶点才能在ALS/FTD的治疗中取得疗效。