在朊病毒疾病的小鼠模型中，对mGluR5进行无症状期的药理学抑制可以延长生存期

《Acta Neuropathologica Communications》：Presymptomatic pharmacological inhibition of mGluR5 improves survival in a mouse model of prion diseases

疯牛病治疗中mGluR5抑制剂CTEP和SAM的疗效及机制研究，显示早期干预可延长生存并延缓病理，但治疗窗口狭窄。 CTEP对Aβ-induced毒性有效但对PrP^Sc毒性无效，机制差异于AD模型。

　　

摘要

寡聚蛋白通过与细胞朊病毒蛋白（PrP^C）结合而产生的毒性信号传导与多种神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）已被确定为PrP^C的信号传导伙伴，药理学抑制mGluR5被证明可以在AD和PD的体外及体内模型中改善认知表现并恢复长时程增强（LTP）功能障碍。朊病毒疾病是另一类致命的神经退行性疾病，其特征是内源性PrP^C发生模板化错误折叠，形成致病性的PrP^Sc。除了在自我传播的错误折叠和聚集过程中起作用外，PrP^Sc还通过mGluR5介导异常信号传导，起到毒性PrP^C配体的作用。因此，针对代谢型谷氨酸受体被提出作为干预朊病毒疾病的治疗策略。在这项研究中，我们探讨了两种不同的选择性mGluR5抑制剂——负性别构抑制剂CTEP和一种“沉默别构”mGluR5调节剂（SAM）——在朊病毒疾病小鼠模型中的长期口服给药效果。研究结果表明，在临床前阶段开始治疗显著延长了小鼠的生存期，而在症状出现后开始治疗则不再有效。早期治疗还延缓了海绵状病变（prion diseases的病理特征）的形成，但并未改变PrP^Res的水平。在小鼠和非人灵长类动物的朊病毒疾病模型中均观察到了mGluR5的临床前失调现象。有趣的是，在原代神经元中，CTEP的亚急性治疗能够阻断Aβ诱导的突触毒性，但不能阻断与PrP^Sc相关的突触毒性。因此，其作用机制可能与阿尔茨海默病模型中的观察结果存在显著差异。总体而言，尽管我们的数据表明靶向mGluR5可能是一种有效的治疗方法，但由于治疗需要在朊病毒疾病进展的早期阶段就开始，其狭窄的治疗窗口限制了其在人类朊病毒疾病中的临床应用。