《Acta Neuropathologica Communications》：Basement membrane remodeling with fibroblast activation and cystatin C aggregation in cerebral vessels of hereditary cystatin C amyloid angiopathy
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遗传性半胱氨酸蛋白酶C淀粉样血管病（HCCAA）由CST3基因突变引发，导致血管基底膜重塑及淀粉样蛋白聚集。免疫组化分析显示HCCAA患者脑部血管COL IV和FN1表达显著升高，其中蛛网膜下腔动脉/动脉分支COL IV升高79%，脑实质血管升高45%，同时血管细胞分布异常，SMAD2/3、pSMAD2/3和WNT-1信号通路活性未显著降低。BM重塑与细胞结构异常可能协同导致血管引流障碍，为淀粉样蛋白沉积创造环境，靶向基质稳态和纤维化通路或可改善预后。
摘要
遗传性半胱氨酸蛋白C淀粉样血管病（HCCAA）是一种家族性的脑淀粉样血管病（CAA），这种进行性疾病会导致年轻人反复出现严重的脑内出血并最终导致早逝。该病由CST3基因突变引起，这种突变使得半胱氨酸蛋白C易于聚集。基底膜（BM）的重塑在脑血管和皮肤中的疾病发展中起着重要作用。在本研究中，我们通过免疫组化分析半胱氨酸蛋白C、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白、IV型胶原（COL IV）、纤维连接蛋白1（FN1）、SMAD2/3、磷酸化SMAD2/3（pSMAD2/3）和WNT-1，探讨了HCCAA脑组织中基底膜重塑、血管细胞改变、信号相关标志物以及半胱氨酸蛋白C聚集之间的关系。研究发现基底膜重塑现象明显，COL IV和FN1的免疫反应性显著增强，这与基底膜增厚一致；在HCCAA患者的软脑膜动脉/小动脉中，FN1的免疫反应性比对照组高出约71%。COL IV在动脉、小动脉、静脉和毛细血管中均呈升高趋势，包括那些无法检测到半胱氨酸蛋白C的毛细血管。在软脑膜动脉/小动脉中，COL IV的升高幅度约为79%，而在实质血管（包括毛细血管和静脉/小静脉）中则约为45%。血管细胞组织结构发生改变，α-SMA和波形蛋白阳性细胞在血管壁内的分布发生重新分布。在HCCAA患者的血管壁各层中均检测到了SMAD2/3、pSMAD2/3和WNT-1的免疫反应性。定量分析表明，尽管受影响血管的细胞数量减少，但SMAD2/3、pSMAD2/3和WNT-1的免疫反应性并未显著降低。综合这些数据可知，早期基底膜重塑伴随COL IV和FN1的积累，以及血管细胞组织的改变，可能导致血管周围引流功能受损，并为半胱氨酸蛋白C的聚集创造有利环境。针对基质稳态和促纤维化应激反应的治疗策略可能有助于限制HCCAA中的血管淀粉样蛋白积累。
遗传性半胱氨酸蛋白C淀粉样血管病（HCCAA）是一种家族性的脑淀粉样血管病（CAA），这种进行性疾病会导致年轻人反复出现严重的脑内出血并最终导致早逝。该病由CST3基因突变引起，这种突变使得半胱氨酸蛋白C易于聚集。基底膜（BM）的重塑在脑血管和皮肤中的疾病发展中起着重要作用。在本研究中，我们通过免疫组化分析半胱氨酸蛋白C、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白、IV型胶原（COL IV）、纤维连接蛋白1（FN1）、SMAD2/3、磷酸化SMAD2/3（pSMAD2/3）和WNT-1，探讨了HCCAA脑组织中基底膜重塑、血管细胞改变、信号相关标志物以及半胱氨酸蛋白C聚集之间的关系。研究发现基底膜重塑现象明显，COL IV和FN1的免疫反应性显著增强，这与基底膜增厚一致；在HCCAA患者的软脑膜动脉/小动脉中，FN1的免疫反应性比对照组高出约71%。COL IV在动脉、小动脉、静脉和毛细血管中均呈升高趋势，包括那些无法检测到半胱氨酸蛋白C的毛细血管。在软脑膜动脉/小动脉中，COL IV的升高幅度约为79%，而在实质血管（包括毛细血管和静脉/小静脉）中则约为45%。血管细胞组织结构发生改变，α-SMA和波形蛋白阳性细胞在血管壁内的分布发生重新分布。在HCCAA患者的血管壁各层中均检测到了SMAD2/3、pSMAD2/3和WNT-1的免疫反应性。定量分析表明，尽管受影响血管的细胞数量减少，但SMAD2/3、pSMAD2/3和WNT-1的免疫反应性并未显著降低。综合这些数据可知，早期基底膜重塑伴随COL IV和FN1的积累，以及血管细胞组织的改变，可能导致血管周围引流功能受损，并为半胱氨酸蛋白C的聚集创造有利环境。针对基质稳态和促纤维化应激反应的治疗策略可能有助于限制HCCAA中的血管淀粉样蛋白积累。
