CI-994是一种双重调节剂，能够同时作用于I类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和Wnt/β-连环蛋白信号通路，用于治疗阿尔茨海默病

《Alzheimer's Research & Therapy》：CI-994 is a dual modulator of class I HDACs and Wnt/β-catenin signaling for the treatment of Alzheimer's disease

阿尔茨海默病（AD）治疗研究中，CI-994作为新型HDAC抑制剂不仅抑制HDAC活性，还能激活Wnt/β-catenin信号通路，通过稳定LRP6蛋白和调节HDAC活性，减少tau磷酸化并提升神经突触可塑性相关基因表达。研究通过类器官模型和神经元细胞验证了其认知增强作用。

摘要

背景

越来越多的证据表明，通过组蛋白去乙酰化酶（HDACs）引起的表观遗传失调在阿尔茨海默病（AD）的突触功能障碍和记忆丧失中起着关键作用，HDACs已成为AD治疗的一个有吸引力的靶点。此外，恢复在AD大脑中受到严重抑制的Wnt/β-连环蛋白信号通路是一种有前景的治疗策略。CI-994是一种口服有效的I类HDAC抑制剂，已经进行了多项II/III期癌症治疗临床试验。重要的是，CI-994能够穿过血脑屏障，并且具有提高认知能力的功效。

方法

首先在表达Wnt3A的HEK293细胞中通过Wnt报告基因活性测定来检测Wnt活性，并对10种不同的HDACs进行了抑制作用分析。随后在HEK293细胞、表达LRP6的HT1080细胞以及神经元SH-SY5Y细胞中进一步测试了CI-994对I类HDACs和Wnt/β-连环蛋白信号通路的影响。还在携带APOE ε4/ε4基因型或MAPT p.P301L突变的患者特异性iPSC衍生的神经元和脑类器官中评估了CI-994的治疗效果。

结果

我们发现CI-994不仅是一种强效的I类HDAC抑制剂，还是一种Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活剂。其机制在于，CI-994通过稳定Wnt共受体LRP6蛋白并调节HDAC活性来激活Wnt/β-连环蛋白信号通路。重要的是，在携带APOE ε4/ε4基因型或MAPT p.P301L突变的患者特异性iPSC衍生的脑类器官中，CI-994显著增加了组蛋白的乙酰化程度，激活了Wnt/β-连环蛋白信号通路，并降低了tau蛋白的磷酸化水平。此外，使用特定的Wnt抑制剂LGK974的研究表明，Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活有助于CI-994诱导的tau蛋白磷酸化抑制。另外，CI-994还能增加突触蛋白的水平，增强自发的突触放电和网络形成，并降低iPSC衍生神经元中的tau蛋白磷酸化。最后，通过对iPSC衍生脑类器官进行RNA测序并结合RT-qPCR验证，发现CI-994显著调控了与突触可塑性和认知功能相关的基因，包括NEUROD1、CACNA1G、NRGN、NRTN、SLC7A10和OMG。

结论

我们的研究结果表明，CI-994可以作为AD治疗的新疗法重新应用。