淋巴系统功能障碍将血管病变与阿尔茨海默病的生物标志物及认知衰退联系起来

《Alzheimer's Research & Therapy》：Glymphatic dysfunction links vascular pathology to Alzheimer’s biomarkers and cognitive decline

血管损伤（CAA和CSVD）与DTI-ALPS指数、血浆生物标志物及认知衰退的关系分析，发现DTI-ALPS指数负相关于CAA（β=-0.163）和CSVD（β=-0.195），并完全中介血管标志物与p-tau217、GFAP的联系，部分中介NFL关联，提示 glymphatic功能障碍可能独立于Aβ沉积，成为AD病理的关键机制。

摘要

背景

血管损伤，包括脑淀粉样血管病（CAA）和非淀粉样小血管疾病（CSVD），与淋巴系统功能障碍有关，这可能对阿尔茨海默病（AD）的病理过程和认知衰退产生影响。我们研究了血管损伤、通过DTI-ALPS（沿血管周围空间的扩散张量成像分析）指数测量的淋巴系统功能、AD血浆生物标志物以及认知衰退之间的关联。

方法

本研究共有1,249名参与者，他们来自三星医疗中心。我们进行了线性回归分析，以确定与DTI-ALPS指数相关的因素。此外，我们还进行了线性回归分析，将血管成像标志物（包括CAA和CSVD的总结评分）作为预测因子，DTI-ALPS指数作为因变量，以研究血管病理对淋巴系统功能的影响。我们还进行了中介分析，以探讨DTI-ALPS指数是否介导了血管成像标志物对血浆生物标志物（磷酸化tau 217 [p-tau 217]、胶质纤维酸性蛋白 [GFAP] 和神经丝轻链 [NFL]）的影响。另外，我们还进行了中介分析，将DTI-ALPS指数作为预测因子，每种血浆生物标志物作为中介变量，年度MMSE或CDR-SOB变化作为因变量，以研究血浆生物标志物是否介导了DTI-ALPS指数对纵向认知衰退的影响。

结果

首先，在控制年龄、性别、BMI状态和APOE基因型后，DTI-ALPS指数与CAA（β [95% CI] = -0.163 [-0.214, -0.112]，p < 0.0001）和CSVD（β [95% CI] = -0.195 [-0.247, -0.143]，p < 0.0001）的总结评分均呈负相关。其次，DTI-ALPS指数完全介导了这些血管标志物与p-tau 217（CSVD总结评分的间接效应 β [95% CI] = 0.016 [0.010, 0.023]，p < 0.001；CAA总结评分的间接效应 β [95% CI] = 0.013 [0.008, 0.020]，p < 0.001）和GFAP（CSVD总结评分的间接效应 β [95% CI] = 0.015 [0.008, 0.022]，p < 0.001；CAA总结评分的间接效应 β [95% CI] = 0.012 [0.007, 0.019]，p < 0.001）之间的关系；而对于NFL，无论PET上的Aβ摄取情况如何，DTI-ALPS指数仅部分介导了这种关系。最后，DTI-ALPS指数与认知衰退显著相关，且这种关联部分由血浆生物标志物介导。

结论

这些发现强调了淋巴系统功能障碍是连接血管病理、tau蛋白、炎症和神经退行性变的关键机制，这一机制独立于Aβ的摄取。