剪切应力诱导的Ca2+内流会引发内质网应激和心肌细胞凋亡：这对二尖瓣功能的调节具有潜在影响

《Biological Research》：Shear stress-induced Ca2+ influx triggers endoplasmic reticulum stress and cardiomyocyte apoptosis: implications for mitral regulation

二尖瓣反流导致心脏纤维化及心肌细胞凋亡机制研究。摘要：通过体外模型和鼠类模型，发现剪切应力通过激活机械敏感钙通道和 store-operated calcium entry（SOCE）途径，显著增加心房心肌细胞内钙振荡幅度及胞内钙浓度，进而激活内质网应激通路，促进Bax、Caspase-3等凋亡相关蛋白表达，揭示钙稳态紊乱是二尖瓣反流性心衰的重要病理基础。

　　

摘要

背景

二尖瓣反流非常普遍，会增加心力衰竭的风险。反流流引起的剪切应力会破坏心房心肌细胞中的钙离子（Ca²⁺）稳态。过量的Ca²⁺是内质网应激介导的细胞凋亡的关键调节因子，尽管其调控机制尚不清楚。我们的目的是探讨剪切应力与Ca²⁺稳态之间的关系。

方法与结果

通过使用一个模拟二尖瓣反流期间心房心肌细胞的体外模型，我们观察到剪切应力增加了Ca²⁺的振荡以及通过细胞外Ca²⁺内流产生的Ca²⁺波的幅度。抑制机械敏感型Ca²⁺通道或储存依赖型钙离子内流会导致细胞内Ca²⁺浓度和振荡的降低。相反，抑制电压门控型Ca²⁺通道对Ca²⁺浓度没有显著影响。值得注意的是，剪切应力以时间依赖的方式增强了HL-1细胞中内质网应激及相关凋亡蛋白的表达。此外，在一个新的啮齿动物二尖瓣反流模型中，与对照组大鼠相比，剪切应力增加了细胞凋亡和内质网应激的表达。

结论

我们的研究结果表明，剪切应力通过机械敏感型和储存依赖型Ca²⁺通道诱导细胞凋亡，从而导致Ca²⁺过量和内质网应激。了解剪切应力破坏Ca²⁺稳态的机制可能有助于改善二尖瓣反流引起的心力衰竭的治疗。