血管平滑肌细胞的RNA结合蛋白U2AF2通过调节C1qbp的表达来诱导细胞死亡，从而延缓动脉粥样硬化的发生

《Biological Research》：Vascular smooth muscle cell RNA-binding protein U2AF2 induces copper death by regulating C1qbp expression, delaying development of atherosclerosise

本研究揭示U2AF2-C1qbp-DLAT轴及U2AF2-NINCT1网络通过调控铜介导的细胞死亡（cuproptosis）影响动脉粥样硬化（AS）进展，抑制U2AF2可有效改善AS病理特征，降低血脂指标。

　　

摘要

背景

动脉粥样硬化（AS）是导致心血管和脑血管疾病的主要病理基础。在动脉粥样硬化的发生过程中，血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型转化和死亡机制至关重要。本研究揭示了C1qbp-DLAT轴以及U2AF2（U2小核RNA辅助因子2）-NEAT1网络在调节AS中的铜死亡（cuproptosis）过程中的分子机制。

方法

在本研究中，通过高脂饮食（HFD）诱导建立了ApoE^?/?小鼠模型。采用细胞培养、分子生物学、免疫学和组织学方法来探讨U2AF2-C1qbp-铜死亡调控轴在AS发展中的作用。利用qRT-PCR、Western blot、免疫沉淀、RNA pull-down和RIP等技术检测相关基因和蛋白质的表达，并分析其功能。

结果

研究发现，在AS模型中铜离子水平升高，与铜死亡相关的基因表达失调。U2AF2稳定了C1qbp mRNA，增强了C1qbp蛋白的表达，从而促进了DLAT寡聚化，进而调节了铜死亡过程。长链非编码RNA NEAT1通过促进U2AF2与C1qbp mRNA之间的相互作用来促进这一过程。靶向抑制U2AF2显著改善了AS的病理特征，减少了斑块中的脂质沉积和胶原沉积以及巨噬细胞的浸润，增加了平滑肌细胞的数量，并降低了血清中的总胆固醇（TC）、总甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

结论

本研究揭示了U2AF2-C1qbp-铜死亡调控轴在AS发展中的作用，为AS的治疗提供了新的靶点和理论基础。靶向抑制U2AF2可能成为延缓AS进展的有效策略。