《Mammalian Genome》：Complement in brain and eye disease: shared mechanisms, convergent pathologies, and common therapeutic opportunities
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这篇综述深入探讨了补体系统在脑与眼神经退行性疾病中的核心作用，揭示了其共享的病理机制（如BBB/BRB屏障破坏、突触修剪异常、胶质细胞激活）及治疗机遇，特别强调了基于眼部疾病（如AMD）的成功经验（如Pegcetacoplan, Avacincaptad pegol）为脑部疾病（如AD）的补体靶向治疗提供了路线图。
引言
脑与眼在解剖结构、生理功能和免疫特性上展现出惊人的相似性。两者均受到特殊血管屏障的保护——血脑屏障（BBB）和血视网膜屏障（BRB），这些屏障通过精密调控的细胞和分子机制维持内环境稳定。越来越多的证据表明，补体系统失调是这两个器官神经退行性病变的关键驱动因素，参与阿尔茨海默病（AD）和年龄相关性黄斑变性（AMD）等疾病的发生发展。遗传学和分子生物学研究揭示了重叠的机制，补体调节因子的基因变异影响着视网膜和脑部疾病的易感性。局部合成的补体成分在这两个部位调节着小胶质细胞/胶质细胞的激活、血管完整性和突触重塑，一旦失调，便会导致慢性炎症、突触丧失和神经元退化。尽管存在这些共享通路，治疗药物的研发却呈现不对称发展；数种补体靶向疗法已用于AMD等眼部疾病的临床治疗，但尚未有药物获批用于脑部疾病。这部分归因于眼部的可及性，使得补体靶向药物能够直接递送并监测其疗效，而这在大脑中是难以实现的。从眼部疾病治疗中获得的经验，包括通过局部递送克服屏障穿透的挑战，可能有助于加速脑部补体疗法的开发。
遗传学证据揭示补体在脑眼NDDs中的作用
遗传学研究强调了补体失调在脑和视网膜疾病中的共性与特性。全基因组关联研究（GWAS）已识别出补体因子H（CFH）和补体因子I（CFI）基因的多态性是AMD的强风险因素，而补体因子B（CFB）、C2、C3和C9等基因也牵涉其中。这些遗传变异共同构成了影响补体活化和AMD易感性的“补体基因型”。相比之下，AD的GWAS则发现了补体受体1（CR1）和簇集素（CLU）基因的风险变异，暗示了补体参与机制的不同。有趣的是，与AMD密切相关的CFHY402H多态性在汉族人群中也与AD相关，提示视网膜和大脑存在共同的调节机制。值得注意的是，FH、FI和CR1都是补体放大环路（替代途径）的关键调节因子，表明该关键激活通路的失调是两种病理关联的基础。因此，靶向放大环路的治疗药物可能在脑和视网膜的NDDs中均具有适用性。
NDDs中的补体生物标志物
补体蛋白及其激活产物在血浆或脑脊液（CSF）中的水平已被认为是AD疾病或疾病进展的生物标志物。尤其是簇集素和C1q的血浆及CSF水平已在众多研究中被重复验证为标志物。在眼部，房水（眼前房）和玻璃体液（眼后房）的采样表明，补体激活产物（Ba/Bb, C3a, C3d, C5a, C5b-9）和簇集素在这些腔隙中的积累可能为局部补体失调提供了支持性证据。眼睛为NDDs生物学研究提供了一个强大且非侵入性的窗口。视网膜可以通过高分辨率方法（OCT, OCT-A, FAF）进行精细检查，从而能够精确追踪视网膜厚度、玻璃膜疣体积、血管密度等参数。视网膜神经变性，包括视网膜神经纤维层和神经节细胞层的变薄，反映了AD中大脑的神经退行性变，提供了一个潜在的非侵入性生物标志物。
胶质细胞中的补体表达与胶质增生
由于BBB和BRB的存在阻止了血浆大蛋白的流入，脑和视网膜中的补体活性，无论是稳态还是病理性的，都可能严重依赖于局部合成。令人惊讶的是，关于脑和视网膜中哪些细胞在何种情况下产生哪些补体蛋白，我们知之甚少。常驻的胶质细胞，鉴于其在脑稳态中的多种作用，是显而易见的候选来源。小胶质细胞被报道是大脑和视网膜中C1q的主要来源，而Müller细胞则为视网膜提供了C1q的额外来源。Müller胶质细胞和视网膜星形胶质细胞也被报道是C3的主要生产者。眼部胶质细胞和星形胶质细胞分别在青光眼等疾病中上调C1q和C3的产生，可能促进促炎环境和细胞损伤。强效促炎补体激活片段C3a和C5a的受体（分别为C3aR和C5aR）在视网膜和大脑的小胶质细胞上均有表达。吞噬性C3片段受体CR1、CR3和CR4存在于小胶质细胞上，在损伤部位和疾病中上调，并在病理性蛋白沉积、突触和受损细胞的吞噬中发挥重要作用。
补体在屏障完整性与血管功能障碍中的作用
BBB和BRB通过限制免疫和分子运输来维持组织稳态。屏障完整性对于大脑和眼睛的健康功能至关重要，而屏障功能障碍则促进脑部和眼部神经退行性病理。积累的证据表明，补体在疾病中的屏障破坏中扮演关键角色。眼睛的一个重要区别在于存在外层血视网膜屏障（oBRB），该处的脉络膜毛细血管并非由紧密的内皮细胞层与神经视网膜分隔，而是由布鲁赫膜——一种与循环持续接触的无细胞细胞外基质——所分隔。这种结构使得布鲁赫膜特别暴露于全身性补体并易受C3b沉积的影响。内层BRB（iBRB）和BBB在结构上相似，均由具有紧密连接的专门化内皮细胞及相关的周细胞和胶质细胞组成；这些细胞表达多种补体蛋白的受体和调节因子。内皮细胞持续暴露于循环补体成分，这些成分可影响其功能。例如，C1q结合内皮细胞受体并上调粘附分子（E-选择素、ICAM-1和VCAM-1）的表达，促进白细胞募集和浸润到大脑中。在AD中，Aβ在脑动脉平滑肌细胞（SMCs）周围的积累，即脑淀粉样血管病（CAA），也损害了屏障完整性。虽然SMC损伤的机制尚不明确，但近期报道显示在CAA病例的动脉中有补体沉积，其中终端补体复合物（TCC）的存在与微出血相关。血管中特定湍流区域以及与血管老化和高血压相关的区域会出现剪切应力增加，这导致内皮细胞补体调节因子（包括CD46、CD55和CD59）表达的局部降低，使得这些区域易受补体损伤。
补体介导的修剪与突触丧失
尽管大脑和视网膜的神经元在结构和功能上存在差异，但连接它们并介导通讯的突触是保守的；突触退化是脑和眼部NDDs的关键标志。补体标记与突触消除的关联首次在小鼠发育过程中的突触修剪研究中被描述；预定被消除的突触被补体蛋白C1q标记，而缺乏C1q或C3的小鼠则表现出突触修剪和消除的减少。这一早期发现提出了补体是发育中突触消除驱动因素的假说，并提示补体可能也是NDDs中突触丧失的基础。后一提示在AD小鼠模型中得到了验证；正如在发育中一样，C1q或C3的缺陷阻止了AD小鼠的突触丧失，而基因敲除或药理学抑制补体终端通路则提供了额外的保护，暗示膜攻击复合物（MAC）参与突触消除。突触丧失也是视网膜发育和眼部NDDs中神经退行性变的关键特征，补体被强烈牵涉其中。在发育过程中，C1q标记预定被消除的视网膜神经节细胞（RGCs）和突触，导致C3片段调理化并被视网膜小胶质细胞清除。在青光眼和AMD模型中，缺乏C1q或C3的小鼠表现出突触丧失减少和视网膜结构保存。
补体治疗学：眼部已获批的药物——为何（尚未）用于脑部？
正如前几节清楚表明的，补体失调是视网膜和大脑神经退行性变的共同驱动因素；然而，治疗格局却极不对称。补体抑制剂已用于AMD的临床治疗，并正在其他眼部NDDs中进行试验。2023年，FDA批准了C3抑制肽Pegcetacoplan（Syfovre）和C5阻断性聚乙二醇化适配体Avacincaptad pegol（Izervay），通过玻璃体内（IVT）注射给药，用于AMD的地图样萎缩（GA）亚型，这标志着补体疗法在NDDs中新时代的黎明。与视网膜疾病取得的显著进展形成对比的是，大脑中的补体治疗学仍处于早期开发阶段。ANX005是一种抗C1q单抗，已在亨廷顿病（HD）中进行试验，在早期试验中达到终点，目前正在进行一项开放标签的2a期HD试验（NCT04514367），患者根据补体失调情况进行分层。
为何补体治疗学在眼部NDDs中进展迅速，但尚未用于影响大脑的NDDs？主要有两个原因。第一，可及性；IVT递送相对简单、可靠、可重复，并能以有限的全身暴露在病变部位达到药理学相关浓度。相比之下，鞘内（IT）递送需要将药物注射到CSF或大脑本身，这很困难、具有潜在危险，且不适合频繁给药。第二，可追踪性；GA和其他视网膜NDDs的试验可以通过上述视网膜成像进行精确监测，而脑部NDDs进展缓慢、高度异质且难以监测，需要复杂的终点和更好的生物标志物。
在视网膜NDDs试验中成功的抗补体药物为脑部NDDs使用补体治疗学提供了概念验证，但也凸显了当前方法的局限性。克服的第一个障碍是递送问题。在眼部疾病中，IVT使药物能够直接递送到更接近损伤部位的位置；相比之下，大脑中的类似方法，IT或脑实质内递送，具有高度侵入性，对于慢性疾病的长期治疗不可行。全身或口服给药是首选途径，但BBB限制了大多数大分子的进入。受体介导的转胞吞作用（RMT）已成为一种可靠的解决方案，它利用内源性脑内皮转运蛋白，例如转铁蛋白受体（TfR），来增加单抗和其他大分子的脑部摄取。
结论与未来方向
补体失调是视网膜和大脑神经退行性变的一个驱动因素，也是影响这些器官的NDDs中的关键通路。共享的靶结构（突触、神经元）决定了共享的机制和通路。疾病的启动因素可能因器官和疾病而异——AD中脑实质内细胞外Aβ或tau聚集、AMD中视网膜色素上皮（RPE）和基底膜（BM）内的细胞外玻璃膜疣沉积、以及青光眼中继发于眼压升高的视网膜神经元损伤；然而，募集的组分和下游后果却惊人地保守。眼部NDDs的临床试验已经证明，局部递送的补体抑制可以减缓疾病进展，改变慢性神经退行性疾病的进程。从这些试验中获得的经验——无论成功与否——应能为推进脑部NDDs治疗的策略提供信息。
虽然将这些治疗方法转化为脑部NDDs的理由已经成立，但主要的障碍仍然是后勤方面的（递送）、统计学上的（终点）和生物学上的（时机）。借助影像学和基因型/生物标志物指导的试验设计，我们现在能够精确地对患者进行分层，选择合适的患者，选择正确的抗补体药物，并在疾病演进的正确阶段进行治疗。我们需要开发和优化更好的方法来测量生物流体和大脑中的神经变性、炎症和补体失调，并进一步探索利用视网膜作为观察脑部疾病的可及窗口的方法。随着更好的生物标志物和新的穿透屏障的补体治疗药物进入研发管线，我们预期这些新药将通过全身或口服给药，广泛、有效且安全地应用于眼部和脑部NDDs的治疗。
